Xigduo^® 5 mg/850 mg/-5 mg/1000 mg Filmtabletten

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile. Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose), diabetisches Präkoma, schwere Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min). Akute Erkrankungen, die potenziell die Nierenfunktion beeinflussen können, wie Dehydratation, schwere Infektion, Schock. Akute oder chronische Erkrankung, die zu einer Gewebehypoxie führen kann, wie Herz‑ oder Lungeninsuffizienz, kürzlich erlittener Myokardinfarkt, Schock. Leberfunktionsstörung. Akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus.

Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (z.B. Antihypertonika, Diuretika und nichtsteroidale Antirheumatika) sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Bei bekannter mitochondrialer Erkrankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELASSyndrom) und maternal vererbter Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Metformin nicht empfohlen, da bestehendes Risiko einer Exazerbation der Laktatazidose und neurologischer Komplikationen, was zur Verschlechterung der Krankheit führen könnte. Besondere Vorsicht in Situationen, in denen die Nierenfunktion beeinträchtigt werden kann, z.B. bei Beginn einer antihypertensiven oder diuretischen Therapie oder zu Beginn einer Behandlung mit einem NSAR. Patienten mit Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels und/oder Hypotonie (Dapagliflozin steigert die Diurese, dies kann zu einer mäßigen Blutdrucksenkung führen. Dies kann bei Patienten mit hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.). Vorsicht bei Patienten, für die ein Dapagliflozin-induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte (z. B. Patienten, die eine antihypertensive Behandlung erhalten mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte oder ältere Patienten). Im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (z.B. eine gastrointestinale Erkrankung), sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschl. Hämatokrit und Elektrolyte) empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit diesem Arzneimittel empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist. Während der Behandlung einer Pyelonephritis oder Urosepsis sollte eine zeitweilige Unterbrechung der Therapie in Betracht gezogen werden (Glucose-Ausscheidung mit dem Harn ist möglicherweise mit erhöhtem Risiko für Harnwegsinfektionen verbunden). Ältere Patienten ≥65 Jahre: Risiko für Volumenmangel kann erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten mit NYHA-Klasse IV (begrenzte Erfahrungen). Unter Behandlung mit Dapagliflozin wurden erhöhte Hämatokrit-Werte beobachtet. Patienten mit ausgeprägten Hämatokritwerterhöhungen sollen überwacht und auf zugrunde liegende hämatologische Erkrankungen untersucht werden. Intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Behandlung mit Xigduo muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen und darf frühestens 48 Std. danach und nur dann wiederaufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat. Xigduo muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Std. nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wiederaufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Dapagliflozin und Metformin veränderte bei gesunden Personen weder die Pharmakokinetik von Dapagliflozin noch die von Metformin wesentlich. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Xigduo durchgeführt. Die folgenden Aussagen geben die für die einzelnen Wirkstoffe verfügbaren Informationen wieder. Dapagliflozin: Xigduo kann den diuretischen Effekt von Thiazid und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydratation und eine Hypotonie erhöhen. Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, wie Sulfonylharnstoffe, verursachen Hypoglykämie. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des insulinotropen Wirkstoffs erforderlich sein, um das Risiko für eine Hypoglykämie bei Anwendung in Kombination mit Dapagliflozin zu senken. Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt hauptsächlich über Glukuronid-Konjugation, vermittelt über die UDP-Glukuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9). In In-vitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Xigduo die metabolische Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einzeldosis-Design angewendet wurde, deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Dapagliflozin durch Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder Simvastatin nicht verändert wird. Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Rifampicin (einem Induktor verschiedener aktiver Transporter und wirkstoffmetabolisierender Enzyme) wurde eine 22%ige Abnahme der systemischen Exposition (AUC) gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Std. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten. Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Std. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Dapagliflozin kann die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken. Die Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin häufiger überwacht werden. In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einzeldosis-Design angewendet wurde, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (einem P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat) oder die blutgerinnungshemmenden Wirkungen von Warfarin gemäß INR-Messung. Die Kombination einer Dapagliflozin-Einzeldosis von 20 mg und Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) führte zu einem 19%igen Anstieg der AUC von Simvastatin und zu einem 31%igen Anstieg der AUC von Simvastatinsäure. Die Erhöhung der Expositionen gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird nicht als klinisch relevant erachtet. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Metformin: Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung durch den Wirkstoff Metformin in diesem Arzneimittel. Der Konsum von Alkohol und alkoholhaltigen Arzneimittel sollte vermieden werden. Kationische Substanzen, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Cimetidin), können durch Konkurrenz um gemeinsame renale tubuläre Transportsysteme mit Metformin interagieren. Eine an 7 normalen, gesunden Probanden durchgeführte Studie ergab, dass Cimetidin, 400 mg zweimal täglich angewendet, die systemische Exposition (AUC) von Metformin um 50 % und die C_max-Werte um 81 % erhöhte. Daher sollten eine enge Überwachung der Blutzuckerkontrolle, eine Dosisanpassung innerhalb der empfohlenen Dosierung sowie eine Änderung der Diabetesbehandlung in Betracht gezogen werden, wenn kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, gleichzeitig angewendet werden. Die intravaskuläre Anwendung von jodierten Kontrastmitteln in radiologischen Untersuchungen kann zu Nierenversagen führen, woraus eine Akkumulation von Metformin und das Risiko einer Laktatazidose resultieren können. Daher muss Xigduo vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und darf erst 48 Std. danach wieder angewendet werden, und nur, nachdem die Nierenfunktion erneut untersucht und für normal befunden wurde. Glukokortikoide (systemisch und lokal angewendet), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität. Der Patient sollte darüber informiert und häufigere Blutzuckermessungen sollten vorgenommen werden, v.a. zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln. Falls erforderlich, sollte die Dosis des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie nach dessen Absetzen angepasst werden. Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika, können das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, da sie potenziell die Nierenfunktion vermindern. Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, wie Sulfonylharnstoffe, verursachen Hypoglykämie. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des insulinotropen Wirkstoffs erforderlich sein, um das Risiko für eine Hypoglykämie bei Anwendung in Kombination mit Metformin zu senken. Störung des 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG) Assays: Überwachung der glykämischen Kontrolle mit einem 1,5-AG-Assay nicht empfohlen, da 1,5-AG-Messungen bei Patienten, die SGLT-2-Inhibitoren einnehmen, für die Bewertung der glykämischen Kontrolle nicht zuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachung der glykämischen Kontrolle zu verwenden.

Zur Anwendung von Xigduo oder Dapagliflozin bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Studien an Ratten, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem 2. und 3. Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht. Daher wird die Anwendung von Xigduo während des 2. und 3. Schwangerschaftsdrittels nicht empfohlen. Eine begrenzte Datenmenge deutet nicht darauf hin, dass die Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen verbunden ist. Tierstudien mit Metformin weisen nicht auf schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung hin. Wenn eine Patientin eine Schwangerschaft plant sowie während der Schwangerschaft, wird empfohlen, den Diabetes nicht mit Xigduo zu behandeln, sondern Insulin anzuwenden, um den Blutzuckerspiegel so nah wie möglich am Normalwert zu halten, um das Risiko für Missbildungen des Fötus im Zusammenhang mit abnormen Blutzuckerspiegeln zu senken.

Ob Xigduo oder Dapagliflozin (und/oder seine Metaboliten) in die Muttermilch übertreten, ist nicht bekannt. Vorhandene pharmakodynamische/toxikologische Daten aus tierexperimentellen Studien haben eine Ausscheidung von Dapagliflozin/Metaboliten in die Milch gezeigt, ebenso wie pharmakologisch vermittelte Wirkungen bei den gesäugten Nachkommen. Metformin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Ein Risiko für die Neugeborenen/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Dieses Arzneimittel sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in den Placebo‑kontrollierten klinischen Studien mit Dapagliflozin plus Metformin, klinischen Studien mit Dapagliflozin, klinischen Studien mit Metformin und nach Markteinführung identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit SU oder Insulin); gastrointestinale Symptome. Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs, Harnwegsinfektion; Vitamin- B₁₂- Abnahme/-Mangel; Geschmacksstörungen, Schwindel; Hautausschlag; Rückenschmerzen; Dysurie, Polyurie; erhöhter Hämatokrit, verminderte renale Kreatinin-Clearance zu Behandlungsbeginn, Dyslipidämie. Gelegentlich: Pilzinfektionen; Volumenmangel, Durst; Verstopfung, Mundtrockenheit; Nykturie; vulvovaginaler Pruritus, Pruritus genitalis; erhöhtes Kreatinin im Blut zu Behandlungsbeginn, erhöhter Harnstoff im Blut, Gewichtsreduktion. Selten: Diabetische Ketoazidose (DKA). Sehr selten: Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän); Laktatazidose; Leberfunktionsstörungen, Hepatitis; Urtikaria, Erythem, Pruritus; tubulointerstitielle Nephritis. Es wurde gezeigt, dass Xigduo mit gleichzeitig angewendetem Dapagliflozin und Metformin bioäquivalent ist. Es wurden keine therapeutischen klinischen Studien mit Xigduo-Tbl. durchgeführt. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Metformin und Laktat ist die Hämodialyse. Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden keine Toxizität nach Einnahme von Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-Fachen der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen). Diese Personen hatten über eine dosisabhängige Zeitspanne (mind. 5 Tage für die 500-mg-Dosis) nachweisbar Glucose im Urin, ohne dass über Dehydratation, Hypotonie oder unausgeglichenen Elektrolythaushalt berichtet wurde, und ohne klinisch bedeutsamen Effekt auf das QTc-Intervall. Die Hypoglykämie-Inzidenz war ähnlich wie unter Placebo. In klinischen Studien, in denen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes 2 Wochen lang 1-mal täglich Dosen von bis zu 100 mg (dem 10-Fachen der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen) gegeben wurden, war die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher als unter Placebo und nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse, einschl. Dehydratation oder Hypotonie, war ähnlich wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen von Laborparametern, einschl. Serumelektrolyten und Biomarkern für die Nierenfunktion. Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung eingeleitet werden. Eine starke Überdosierung oder die begleitenden Risiken von Metformin können zu einer Laktatazidose führen. Eine Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden.