RAVICTI 1,1 g/ml Flüssigkeit zum Einnehmen

1 ml enth.: Glycerolphenylbutyrat 1,1 g

RAVICTI wird angewendet als Zusatztherapie bei Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen (urea cycle disorders, UCDs) einschließlich Mangel an Carbamoylphosphat-Synthetase 1 (CPS), Ornithin-Transcarbamylase (OTC), Argininosuccinat-Synthetase (ASS), Argininosuccinat-Lyase (ASL), Arginase 1 (ARG) und Ornithin-Translokase (Hyperammonämie-Hyperornithinämie-Homocitrullinurie-Syndrom, HHH), die durch diätetische Eiweißrestriktion und/oder Aminosäurensubstitution allein nicht behandelt werden können. RAVICTI muss mit diätetischer Eiweißrestriktion und in manchen Fällen mit Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. essenzielle Aminosäuren, Arginin, Citrullin, eiweißfreie Kalorienergänzungsmittel) zusammen angewendet werden.

RAVICTI sollte von einem Arzt verschrieben werden, der über Erfahrung mit der Behandlung von UCDs verfügt. RAVICTI muss zusammen mit diätetischer Eiweißrestriktion und in manchen Fällen mit Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. essenzielle Aminosäuren, Arginin, Citrullin, eiweißfreie Kalorienergänzungsmittel) angewendet werden. Dies hängt von der täglichen diätetischen Eiweißaufnahme ab, die für das Wachstum und die Entwicklung erforderlich ist. Die Tagesdosis sollte individuell entsprechend der Proteintoleranz und der täglich benötigten diätetischen Proteinaufnahme des Patienten angepasst werden. Die Therapie mit RAVICTI kann lebenslang erforderlich sein, wenn man sich nicht zu einer orthotopen Lebertransplantation entschließt. Erwachsene und Kinder: Die empfohlene tägliche Gesamtdosis von RAVICTI richtet sich nach der Körperoberfläche und liegt im Bereich von 4,5 ml/m²/Tag bis 11,2 ml/m²/Tag (5,3 g/m²/Tag bis 12,4 g/m²/Tag); dabei sollte Folgendes berücksichtigt werden: Die tägliche Gesamtdosis sollte in gleiche Mengen unterteilt und mit jeder Mahlzeit oder Fütterung gegeben werden (z. B. dreimal bis sechsmal täglich). Jede Dosis sollte auf die nächsten 0,1 ml für Patienten im Alter von unter 2 Jahren und 0,5 ml für Patienten ab dem Alter von 2 Jahren aufgerundet werden. Empfohlene Anfangsdosis für Patienten, die noch nie mit Phenylbutyrat behandelt wurden: 8,5 ml/m²/Tag (9,4 g/m²/Tag) bei Patienten mit einer Körperoberfläche (KOF) < 1,3 m², 7 ml/m²/Tag (8 g/m²/Tag) bei Patienten mit einer KOF ≥ 1,3 m². Anfängliche Dosis bei Patienten, die von Natriumphenylbutyrat auf RAVICTI umgestellt werden: Patienten, die von Natriumphenylbutyrat zu RAVICTI umgestellt werden, sollten die RAVICTI-Dosis erhalten, die die gleiche Menge Phenylbutyrsäure enthält. Die Umrechnung ist wie folgt: Tägliche Gesamtdosis RAVICTI (ml) = tägliche Gesamtdosis Natriumphenylbutyrat-Tabletten (g)×0,86. Tägliche Gesamtdosis RAVICTI (ml) = tägliche Gesamtdosis Natriumphenylbutyrat-Granulat (g)×0,81. Anfängliche Dosis bei Patienten, die von Natriumphenylacetat-/Natriumbenzoat-Injektionen auf RAVICTI umgestellt werden: Patienten, die von Natriumphenylacetat/Natriumbenzoat auf RAVICTI umgestellt werden und deren Ammoniakspiegel stabil sind, sollten eine Dosis von RAVICTI am oberen Ende des therapeutischen Bereichs (11,2 ml/m²/Tag) erhalten, und die weitere Dosierung kann durch Messungen des Ammoniakspiegels im Plasma gesteuert werden. Das empfohlene Tagesdosisschema von 8,5 ml/m²/Tag‑11,2 ml/m²/Tag über einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden für Patienten, die ohne weitere Hyperammonämie stabil sind, ist wie folgt: Schritt 1: 100 % der Dosis von Natriumphenylacetat/Natriumbenzoat und 50 % der Dosis von RAVICTI für 4‑8 Stunden; Schritt 2: 50 % der Dosis von Natriumphenylacetat/Natriumbenzoat und 100 % RAVICTI für 4‑8 Stunden; Schritt 3: Absetzen von Natriumphenylacetat/Natriumbenzoat und Weiterbehandlung mit der vollständigen Dosis von RAVICTI gemäß dem Fütterungsplan für 4‑8 Stunden. Daten zu den pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften in dieser Altersgruppe sind in der Fachinformation beschrieben (Abschnitte 5.1 und 5.2). Dosisanpassung und Überwachung bei Erwachsenen und Kindern: Die tägliche Dosis sollte entsprechend der geschätzten Harnstoffsynthese-Kapazität des Patienten (falls vorhanden), der Eiweißtoleranz und der täglichen diätetischen Eiweißaufnahme, die erforderlich ist, um Wachstum und Entwicklung zu unterstützen, individuell angepasst werden. Das diätetische Eiweiß entspricht ungefähr 16% Stickstoff nach Gewicht. Unter der Annahme, dass ungefähr 47% des diätetischen Stickstoffs als Abfallstoff ausgeschieden werden und ungefähr 70% einer gegebenen Dosis 4-Phenylbutyrsäure (PBA) zu Phenylacetylglutaminim Urin (U-PAGN) umgewandelt werden, beträgt eine anfängliche geschätzte Glycerolphenylbutyrat-Dosis für einen Zeitraum von 24 Stunden 0,6 ml Glycerolphenylbutyrat pro Gramm diätetischen Eiweißes, das im Zeitraum von 24 Stunden aufgenommen wurde, wenn man annimmt, dass der gesamte Abfall-Stickstoff von Glycerolphenylbutyrat umgewandelt und als Phenylacetylglutamin (PAGN) ausgeschieden wird. Anpassung basierend auf Ammoniak im Plasma: Die Glycerolphenylbutyrat-Dosis sollte so angepasst werden, das ein Nüchternspiegel für Ammoniak im Plasma erreicht wird, der bei Patienten im Alter von 6 Jahren und älter weniger als der Hälfte der oberen Normalgrenze (ONG) entspricht. Bei Kleinkindern und kleinen Kindern (generell unter einem Alter von 6 Jahren), bei denen der Nüchternspiegel für Ammoniak wegen häufiger Fütterungen schlecht zu erheben ist, sollte der erste Ammoniakspiegel am Morgen unter der ONG gehalten werden. Anpassung basierend auf Phenylacetylglutamin im Urin: U-PAGN-Messungen können verwendet werden, um die Dosisanpassung von Glycerolphenylbutyrat besser zu steuern und um die Compliance zu beurteilen. Jedes über 24 Stunden ausgeschiedene Gramm U-PAGN deckt Abfall-Stickstoff ab, der aus 1,4 g diätetischem Eiweiß gebildet wurde. Wenn die U-PAGN-Ausscheidung nicht ausreicht, um die tägliche diätetische Eiweißaufnahme abzudecken und der Ammoniak-Nüchternspiegel mehr als der Hälfte der empfohlenen ONG entspricht, sollte die Glycerolphenylbutyrat-Dosis nach oben korrigiert werden. Für den Umfang der Dosisanpassung sollte die Menge des nicht abgedeckten diätetischen Eiweißes berücksichtigt werden, angezeigt durch den 24-Stunden-U-PAGN-Spiegel und die geschätzte Glycerolphenylbutyrat-Dosis, die pro Gramm aufgenommenen diätetischen Eiweißes erforderlich ist. Punktuelle U-PAGN-Konzentrationen unter den folgenden Spiegeln können auf eine falsche Anwendung des Arzneimittels und/oder eine fehlende Compliance hinweisen: 9000 μg/ml bei Patienten unter einem Alter von 2 Jahren, 7000 μg/ml bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren mit einer KOF von ≤ 1,3, 5000 μg/ml bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren mit einer KOF von > 1,3. Wenn punktuelle U-PAGN-Konzentrationen unter diese Spiegel fallen, ist die Compliance mit dem Arzneimittel und/oder die Wirksamkeit der Anwendung des Arzneimittels (z. B. über eine Ernährungssonde) zu beurteilen und eine Erhöhung der Glycerolphenylbutyrat-Dosis bei behandlungstreuen Patienten zu erwägen, um eine optimale Ammoniakkontrolle (innerhalb der normalen Grenzen für Patienten unter einem Alter von 2 Jahren und weniger als der Hälfte der ONG bei älteren Patienten im Nüchternzustand) zu erreichen. Anpassung basierend auf Phenylacetat und Phenylacetylglutamin im Plasma: Symptome von Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Somnolenz, Verwirrung oder Schläfrigkeit ohne hohen Ammoniakspiegel oder interkurrente Erkrankungen können Zeichen einer Phenylessigsäure (PAA)-Toxizität sein Deshalb kann die Messung der PAA- und PAGN-Spiegel im Plasma zur Steuerung der Dosierung nützlich sein. Es wurde beobachtet, dass das Verhältnis zwischen PAA und PAGN im Plasma (beide gemessen als μg/ml) bei Patienten ohne PAA-Akkumulation generell weniger als 1 ist. Bei Patienten mit einem PAA-PAGN-Verhältnis von über 2,5 kann eine weitere Erhöhung der Glycerolphenylbutyrat-Dosis die PAGN-Bildung nicht erhöhen, da die Konjugatreaktion gesättigt ist, selbst wenn die PAA-Konzentrationen im Plasma erhöht werden. In diesen Fällen kann eine Erhöhung der Dosishäufigkeit zu einem niedrigeren PAA-Spiegel im Plasma und PAA-PAGN-Verhältnis führen. Wenn die Glycerolphenylbutyrat-Dosis geändert wird, müssen die Ammoniakspiegel eng kontrolliert werden. N-Acetylglutamat-Synthase (NAGS)- und CITRIN (Citrullinämie Typ 2)-Mangel: Die Sicherheit und Wirksamkeit von RAVICTI für die Behandlung von Patienten mit N-Acetylglutamat-Synthase (NAGS)- und CITRIN (Citrullinämie Typ 2)-Mangel sind nicht erwiesen. Kinder und Jugendliche: Die Dosierung ist die gleiche für erwachsene und pädiatrische Patienten. Eine versäumte Dosis sollte eingenommen werden, sobald dies bemerkt wird. Sie sollte jedoch ausgelassen werden, wenn die nächste planmäßige Dosis innerhalb von 2 Stunden (bei Erwachsenen) bzw. 30 Minuten (bei Kindern) bevorsteht; danach sollte das gewohnte Dosierungsschema wieder aufgenommen werden. Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine versäumte Dosis auszugleichen. Besondere Populationen: Ältere Patienten (65 Jahre oder älter): In die klinischen Studien mit RAVICTI wurden nicht genügend Studienteilenehmer im Alter von ≥ 65 Jahren aufgenommen, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Studienteilnehmer. Generell sollte die Dosisauswahl für ältere Patienten mit Vorsicht erfolgen und normalerweise am unteren Ende des Dosisbereichs beginnen, um die größere Häufigkeit einer herabgesetzten Funktion von Leber, Niere oder Herz, von Begleiterkrankungen oder anderen Arzneimitteltherapien widerzuspiegeln. Eingeschränkte Leberfunktion: Da die Umwandlung von PAA zu PAGN in der Leber stattfindet, können Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine verringerte Konversionsfähigkeit und höhere PAA-Plasmaspiegel sowie ein höheres PAA-PAGN-Verhältnis im Plasma aufweisen. Deshalb sollte die Dosis für erwachsene und pädiatrische Patienten mit leichter, moderateroder schwerer Leberinsuffizienz am unteren Ende des empfohlene Dosisbereichs (4,5 ml/m²/Tag) begonnen und bei der niedrigsten Dosis gehalten werden, die für die Kontrolle der Ammoniakspiegel des Patienten erforderlich ist. Ein Verhältnis von PAA zu PAGN im Plasma von über 2,5 kann auf eine Sättigung der PAA-PAGN-Konversionskapazität und die Notwendigkeit einer reduzierten Dosierung und/oder erhöhten Häufigkeit der Dosierung hindeuten. Das PAA-PAGN-Verhältnis im Plasma kann für die Dosisüberwachung nützlich sein. Eingeschränkte Nierenfunktion: Es wurden keine Studien mit UCD-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt; die Sicherheit von Glycerolphenylbutyrat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht bekannt. RAVICTI sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Diese Patienten sollten vorzugsweise bei der geringsten Dosis beginnen und bleiben, die für die Kontrolle der Ammoniakspiegel im Blut erforderlich ist.

Weitere Angaben zur Dosierung siehe Fachinformation

Behandlung einer akuten Hyperammonämie.

Verminderte Phenylbutyrat-Resorption bei Pankreasinsuffizienz oder intestinaler Malabsorption: Exokrine Pankreasenzyme hydrolysieren Glycerolphenylbutyrat im Dünndarm und trennen den aktiven Bestandteil, Phenylbutyrat, von Glycerol. Dieser Vorgang ermöglicht es, dass Phenylbutyrat in den Kreislauf resorbiert wird. Wenige oder fehlende Pankreasenzyme oder Darmerkrankungen mit Folge einer Fett-Malabsorption können zu einer reduzierten oder fehlenden Verdauung von Glycerolphenylbutyrat und/oder Resorption von Phenylbutyrat und einer verminderten Kontrolle des Ammoniaks im Plasma führen. Bei Patienten mit Pankreasinsuffizienz oder intestinaler Malabsorption sollten die Ammoniakspiegel eng überwacht werden. Potenzial anderer Arzneimittel, den Ammoniakspiegel zu beeinflussen: Die Anwendung von Kortikosteroiden kann zum Abbau von Körpereiweiß führen und die Ammoniakspiegel im Plasma erhöhen. Die Ammoniakspiegel sind eng zu überwachen, wenn Kortikosteroide und Glycerolphenylbutyrat gleichzeitig angewendet werden. Hyperammonämie kann durch Haloperidol und Valproinsäure induziert werden. Die Ammoniakspiegel sind eng zu überwachen, wenn die Anwendung von Valproinsäure und Haloperidol bei UCD-Patienten erforderlich ist. Probenecid kann die renale Ausscheidung von Metaboliten von Glycerolphenylbutyrat, einschließlich PAGN, hemmen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Selbst während der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat kann es bei einem Teil der Patienten zu einer akuten Hyperammonämie einschließlich einer hyperammonämischen Enzephalopathie kommen. Überwachung und Labortests: Die tägliche Dosis sollte entsprechend der geschätzten Harnstoffsynthese-Kapazität des Patienten (falls vorhanden), dem Aminosäureprofil, der Eiweißtoleranz und der täglichen diätetischen Eiweißaufnahme, die erforderlich ist, um Wachstum und Entwicklung zu unterstützen, individuell angepasst werden. Ergänzende Aminosäure-Formulierungen können erforderlich sein, um die essentiellen Aminosäuren und verzweigtkettigen Aminosäuren im Normalbereich zu halten. Eine weitere Anpassung kann auf der Überwachung von Ammoniak im Plasma, Glutamin, U-PAGN und/oder PAA und PAGN im Plasma sowie dem Verhältnis von PAA und PAGN im Plasma basieren.

RAVICTI kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben durch Schwindel und Kopfschmerzen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Lipase hemmen, ist Vorsicht geboten, da Glycerolphenylbutyrat von Verdauungslipase in Phenylbutyrsäure und Glycerol hydrolysiert wird. Dies kann mit einem erhöhten Risiko für Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Lipaseinhibitoren und mit Lipase in Pankreasenzym-Ersatztherapien assoziiert sein. Eine potentielle Wirkung auf das CYP2D6-Isoenzym kann nicht ausgeschlossen werden, und Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, bei denen es sich um CYP2D6-Substrate handelt. Es wurde gezeigt, dass Glycerolphenylbutyrat und seine Metaboliten, PAA und PBA, in-vivo schwache Induktoren des CYP3A4-Enzyms sind. Die In-vivo-Exposition mit Glycerolphenylbutyrat hat zu einer herabgesetzten systemischen Exposition mit Midazolam von ungefähr 32 % und zu einer vermehrten Exposition mit dem 1-Hydroxy-Metaboliten von Midazolam geführt, was darauf hindeutet, dass die Steady-State-Dosierung mit Glycerolphenylbutyrat zu einer CYP3A4-Induktion führt. Das Potenzial für die Wechselwirkung von Glycerolphenylbutyrat als CYP3A4-Induktor und Mittel, die vorwiegend über den CYP3A4-Pfad metabolisiert werden, ist möglich. Deshalb können therapeutische Wirkungen und/oder Metabolitspiegel von Arzneimitteln, einschließlich einiger oraler Kontrazeptiva, die Substrate für dieses Enzym sind, nach der gleichzeitigen Anwendung mit Glycerolphenylbutyrat reduziert sein, und ihre vollständige Wirkung kann nicht garantiert werden. Andere Arzneimittel, wie Kortikosteroide, Valproinsäure, Haloperidol und Probenecid, können potenziell die Ammoniakspiegel beeinflussen. Die Auswirkungen von Glycerolphenylbutyrat auf das CYP2C9-Isoenzym und das Potenzial für Wechselwirkungen mit Celecoxib wurden am Menschen untersucht; dabei wurde keinerlei Hinweis auf Wechselwirkungen festgestellt. Wirkungen von Glycerolphenylbutyrat auf andere CYP-Isoenzyme wurden nicht beim Menschen untersucht und können nicht ausgeschlossen werden. Kompatibilitätsstudien haben für Glycerolphenylbutyrat in der Praxis chemische und physikalische Stabilität mit den folgenden Nahrungsmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln gezeigt: Apfelsaft, Ketchup, Mus und 5 medizinische Zubereitungen (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, ProPhree und Citrullin), die typischerweise von UCD-Patienten konsumiert werden.

RAVICTI darf während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau macht die Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Glycerolphenylbutyrat oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat verzichtet werden soll/die Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Häufig: Verminderter/vermehrter Appetit; Abneigung gegen Speisen; Schwindel, Kopfschmerzen, Tremor; Flatulenz, Diarrhöe, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspepsie, geblähtes Abdomen, Obstipation, orale Beschwerden, Würgereiz; abnormer Hautgeruch, Akne; Metrorrhagie; Müdigkeit, peripheres Ödem; Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase, Erhöhung der Alanin-Aminotransferase, vergrößerte Anionenlücke, verminderte Lymphozytenzahl, vermindertes Vitamin D. Gelegentlich: Gastrointestinale virale Infektion; Hypothyreose; Hypalbuminämie, Hypokaliämie; Dysgeusie, Lethargie, Parästhesie, psychomotorische Hyperaktivität, Somnolenz, Sprachstörung; Verwirrtheitszustand, depressive Stimmung; ventrikuläre Arrhythmie; Hitzewallungen; Dysphonie, Epistaxis, verstopfte Nase, Schmerzen im Oropharynx, Rachenreizung; Bauchbeschwerden, auffälliger Stuhlgang, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Stuhldrang, Oberbauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Schmerzen beim Stuhlgang, Steatorrhöe, Stomatitis; Gallenblasenschmerzen; Alopezie, Hyperhidrose, juckender Hautausschlag; Rückenschmerzen, Gelenksschwellung, Muskelspasmen, Schmerzen in den Extremitäten, Plantarfasziitis; Blasenschmerzen; Amenorrhöe, unregelmäßige Menstruation; Hunger, Pyrexie; Erhöhung des Kaliumspiegels im Blut, Erhöhung der Triglyceride im Blut, auffälligesElektrokardiogramm, Erhöhung der Lipoproteine geringer Dichte, Verlängerung der Prothrombinzeit, Erhöhung der Anzahl der weißen Blutkörperchen, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Reversible klinische Manifestationen, die auf Neurotoxizität hindeuten (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Somnolenz) wurden in Verbindung mit Phenylacetat-Spiegeln im Bereich von 499-1285 μg/ml bei Krebspatienten berichtet, die PAA intravenös erhalten haben. Zwar wurde dies in klinischen Studien mit UCD-Patienten nicht beobachtet, hohe PAA-Spiegel sollten jedoch bei Patienten (v.a. bei Kindern im Alter von <2 Monaten) mit ungeklärter Somnolenz, Verwirrung, Übelkeit und Lethargie mit normalen oder geringen Ammoniakspiegeln vermutet werden. Wenn die Symptome Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Somnolenz, Verwirrung oder Schläfrigkeit ohne hohe Ammoniakspiegel oder andere Erkrankungen vorliegen, müssen die PAA- und PAA-PAGN im Plasma gemessen werden und eine Reduktion der Glycerolphenylbutyrat-Dosis in Erwägung gezogen werden, oder die Häufigkeit der Dosierung ist zu erhöhen, wenn der PAA-Spiegel 500 μg/l überschreitet und das PAA-PAGN-Verhältnis im Plasma über 2,5 ist.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Jede Flasche sollte nach 14 Tagen entsorgt werden