Orfiril® 100 mg/ml Injektionslösung

1 ml enth.: Natriumvalproat 100 mg (entspr. 86,76 mg Valproinsäure)

Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung kann bei Patienten mit einer Epilepsie eingesetzt werden, die bisher mit oralen Gaben von natriumvalproathaltigen Arzneimitteln zufrieden stellend behandelt werden und bei denen die weitere orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist. Zur Behandlung von: generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen; fokalen und sekundär generalisierten Anfällen. Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung kann außerdem eingesetzt werden im Rahmen definierter Therapiepläne bei Erwachsenen: als Mittel der 3. Wahl im Status generalisierter konvulsiver Anfälle (Grand-mal-Status), wenn unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen plus Phenytoin (Therapie der ersten Wahl) sowie nach einer anschließenden Behandlung mit Phenobarbital (Therapie der zweiten Wahl) keine endgültige Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte; als Mittel der 1. Wahl im Status generalisierter nonkonvulsiver Anfälle (Absence-Status) als Alternative zur möglichen Behandlung mit Benzodiazepinen; als Mittel der 2. Wahl im Status konvulsiver und nonkonvulsiver einfach- und komplex-fokaler Anfälle, wenn unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen (Therapie der ersten Wahl) keine endgültige Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte. Bei Kleinkindern sind Valproinsäure-haltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl; Orfiril 100 mg/ml sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden.

Erwachsene: Status epilepticus: Initialbolus von 10-20 mg/kg KG innerhalb von 5-10 Minuten mit anschließender Dauerinfusion bis maximal 6 mg/kg KG/h. Epilepsie: Zu Behandlungsbeginn Kurzinfusion von 300-600 mg über ca. 45 min empfohlen. Anschließend weitere Kurzinfusionen bis maximal 2400 mg/d möglich. Kontinuierliche Dauerinfusion: maximale Infusionsgeschwindigkeit über 24 h: 100 mg/h. Kinder: maximal 30 mg/kg KG/d (maximale Infusionsgeschwindigkeit: 1,25 mg/kg KG/h). Verabreichung streng intravenös als Infusion. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Weitere Angaben zur Dosierung siehe Fachinformation

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Leber- und Pankreasfunktionsstörungen. Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäuretherapie bei Geschwistern. Porphyrie. Blutgerinnungsstörungen. Bekannte Störungen des Harnstoffzyklus. Unbehandelter systemischer primärer Carnitinmangel. Während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten. Valproat darf nicht angewendet werden bei Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht.

Besondere Vorsicht bei: Kleinkindern, besonders wenn eine gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist; mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen; metabolischen Erkrankungen, insbes. bei angeborene Enzymmangelkrankheiten; Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie. Bei Säuglingen und Kleinkindern unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung, einschl. mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, POLG-Mutationen oder degenerativer Erkrankungen, vorliegen, sollte die Valproinsäure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen (Risiko einer Leber- oder Pankreasschädigung mit tödlichem Ausgang). Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden. Die gleichzeitige Einnahme mit Carbapenemen wird nicht empfohlen. Bei Verdacht auf eine bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte vor Beginn einer Valproinsäuretherapie eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Hypoproteinämie kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Vor operativen und zahnärztlichen Eingriffen sowie bei Verletzungen und spontanen Blutungen Gerinnungsstatus überprüfen. Gleichzeitige Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten (engmaschige Kontrolle des INR; bei der Beobachtung nicht dosisabhängiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt). Sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes. Bei Kindern unter 3 Jahren wird im Falle einer Behandlung mit Natriumvalproat eine Monotherapie empfohlen. Dabei ist vor Beginn der Therapie der potenzielle Nutzen gegenüber den möglichen Risiken wie Leberschädigungen oder Pankreatitis abzuwägen. Auf Grund des Risikos von Leberschädigungen sollte die gleichzeitige Anwendung mit Salicylaten bei Kindern unter 12 Jahren unterbleiben. Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung: Untersuchung auf POLG-Mutationen im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen. Patienten mit systemischem primärem Carnitinmangel und einer behandelten Hypocarnitinämie dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn der Nutzen der Valproat-Behandlung die Risiken bei diesen Patienten überwiegt und es keine therapeutische Alternative gibt. Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Patienten hinsichtlich suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen überwachen und geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Patienten auf mögliche Gewichtszunahme hinweisen und geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle ergreifen. Unter Valproat kann es anstelle einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und Schwere von Krampfanfällen kommen (einschl. Status epilepticus) oder es können neue Arten von Krampfanfällen auftreten. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Falle einer Verschlimmerung der Krampfanfälle umgehend ihren Arzt zu kontaktieren. Arzneimittel enthält 41,6 mg/55,4 mg/138,8 mg Natrium pro Ampulle mit 3 ml/4 ml/10 ml Injektionslösung, entsprechend 2 %/2,8 %/7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Reaktionsvermögen! (V)

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure: Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin Valproinsäureausscheidung erhöht, Wirkung vermindert. Gleichzeitige Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital: Menge an Metaboliten von Valproinsäure kann zunehmen (Patienten sorgfältig auf Symptomen einer Hyperammonämie überwachen). Mefloquin: verstärkter Abbau von Valproinsäure und potenziell krampfauslösende Wirkungen (kann zu epileptischen Anfällen führen). Carbapeneme: Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure, gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden. Cimetidin und Erythromycin, Fluoxetin: Erhöhung der Valproinsäurekonzentration möglich. Fluoxetin: Fälle einer Erniedrigung der Valproinsäurekonzentration wurden beschrieben. Felbamat erhöht dosisabhängig die Serumkonzentration freier Valproinsäure. Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung, wie Acetylsalicylsäure können die Konzentration an freier Valproinsäure im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Einnahme mit Acetylsalicylsäure sollte bei Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Rifampicin kann die Valproinsäureserumkonzentration erniedrigen (ggf. Dosisanpassung von Valproinsäure). Protease-Inhibitoren wie Lopinavir oder Ritonavir: Erniedrigung des Plasmaspiegels von Valproat. Östrogene: Induktion von UDP-Glukuronosyltransferase-(UGT-)Isoenzymen, dadurch Erniedrigung der Valproat-Serumkonzentration, Kontrolle Valproatserumspiegel in Erwägung ziehen. Valproat vermindert nicht die Wirksamkeit von Östrogenen bzw. Gestagenen (hormonelle Kontrazeptiva). Metamizol: erniedrigte Valproatserumspiegel, was möglicherweise zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit von Valproat führen kann (klinisches Ansprechen und ggf. Valproatserumspiegel überwachen). Methotrexat: Abnahme der Valproatserumspiegel mit Auftreten von Krampfanfällen (Krampfanfall- oder Stimmungskontrolle, ggf. Überwachung der Valproatserumspiegel). Auswirkungen von Valproinsäure auf andere Arzneimittel: Erhöhung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsäure kann sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) äußern: Phenobarbital- bzw. Primidondosis muss erniedrigt werden. Sorgfältige Überwachung insbes. innerhalb der ersten 15 Tage. Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch Gabe von Orfiril die Menge des freien Phenytoin ansteigen, ohne dass Serumkonzentration des Gesamtphenytoins erhöht ist (Risiko für Nebenwirkungen, insbes. Hirnschädigung, kann erhöht sein). Erhöhung der Serumkonzentration pharmakologisch aktiver Metabolite von Carbamazepin durch Valproinsäure bis in den toxischen Bereich möglich, obwohl Carbamazepin-Spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs bleibt. Klinisches Monitoring insbes. zu Therapiebeginn angezeigt, ggf. Dosisanpassung. Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, daher Dosierung anpassen. Bei Kombination erhöhtes Risiko von Hautreaktionen (von schweren Fällen wurde in Einzelfällen berichtet). Valproinsäure kann Serumkonzentration von Felbamat um ca. 50% erhöhen. Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkung von Arzneimitteln (z. B. Barbiturate, Neuroleptika, Benzodiazepine, Antidepressiva, MAO-Hemmer) möglich (sorgfältige Beobachtung, ggf. Dosisanpassung). Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst. Plasmakonzentration von Nortriptylin kann durch Valproinsäure erhöht werden (klinische Überwachung empfohlen). Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstärkter Toxizität von Zidovudin führen kann. Antikoagulanzien oder Antiaggreganzien: erhöhte Blutungsneigung möglich (regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnungswerte empfohlen). Valproat verdrängt Diazepam aus Plasmaalbuminbindung und hemmt seinen Metabolismus: erhöhte Konzentration ungebundenen Diazepams sowie Reduktion der Plasmaclearance und des Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (Halbwertszeit bleibt unverändert). Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproat. Die Serumkonzentration von Phenytoin kann bei Kindern nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden. Gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Nimodipin: Nimodipin-Exposition kann um 50% ansteigen. Im Falle einer Hypotonie: Nimodipin-Dosis reduzieren. Valproinsäure kann die Serumkonzentration von Ethosuximid erhöhen: Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Kontrolle der Serumkonzentration von Ethosuximid empfohlen. Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin erniedrigen. Valproinsäure kann den Plasmaspiegel von Rufinamid erhöhen (Anstieg ist von Valproinsäurekonzentration abhängig und Effekt bei Kindern stärker). Valproinsäure kann zu einem erhöhten Blutspiegel von Propofol führen (ggf. Dosisreduktion). Risiko für Leberschädigungen: Gleichzeitige Anwendung von Salicylaten bei Kindern < 12 Jahren wegen des Risikos einer Lebertoxizität vermeiden. Gleichzeitige Anwendung von Valproat und mehreren Antikonvulsiva erhöht das Risiko von Leberschädigungen, insbes. bei Kleinkindern. Gleichzeitige Einnahme von Cannabidiol erhöht die Inzidenz eines Transaminasenanstiegs. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat mit anderen Antikonvulsiva mit potenzieller Hepatotoxizität, einschl. Cannabidiol, angemessene Überwachung der Leberfunktion, und bei Auftreten signifikanter Anomalien in den Leberparametern, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung in Betracht ziehen. Potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, können die Lebertoxizität von Valproat verstärken. Die gleichzeitige Gabe enzyminduzierender Arzneimittel kann mit einem erhöhten Risiko für Lebertoxizität und Hyperammonämie verbunden sein. Bei Kombinationstherapie mit Lithium sollte die Serumkonzentration beider Arzneistoffe regelmäßig überwacht werden. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Topiramat erhöhtes Risiko Valproat-assoziierter Nebenwirkungen, insbes. Enzephalopathie und/oder erhöhter Ammoniakspiegel. Zu Hyperammonämie und erhöhtem Risiko einer Enzephalopathie kann es auch bei Anwendung zusammen mit Acetazolamid kommen. Pivalat-konjugierte Arzneimittel (Cefditorenpivoxil, Adefovirdipivoxil, Pivmecillinam, Pivampicillin): erhöhtes Risiko für Carnitindepletion, gleichzeitige Anwendung vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöht sein. Bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose sollte eine mögliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clonazepam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf. Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure, Sertralin und Risperidon eine Katatonie auf. Gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clozapin kann das Risiko für eine Neutropenie und eine clozapininduzierte Myokarditis erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Clozapin erforderlich ist, ist eine sorgfältige Überwachung in Bezug auf beide Nebenwirkungen erforderlich. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Kontraind. zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten Alternativen zur Behandlung der Epilepsie zur Verfügung. Die Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter ist kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten. Valproat passiert die Plazentaschranke. Verfügbaren Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen sowohl im Rahmen einer Valproat-Monotherapie als auch in einer Kombinationstherapie, verglichen mit der nicht exponierten Bevölkerung. Höheres Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen als in der Allgemeinbevölkerung (laut Daten einer Metaanalyse ca. 11% unter Valproat gegenüber ca. 2-3% in der Allgemeinbevölkerung). Häufigste Fehlbildungen umfassen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltrakts, der Extremitäten (einschl. bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Organsysteme. Auch Hörstörungen oder Taubheit durch Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Sekundäreffekt) und/oder durch direkte toxische Effekte auf die Hörfunktion. Im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat zu Augenfehlbildungen (einschl. Kolobom, Mikrophthalmus), die das Sehvermögen beeinträchtigen können, führen. Verzögerung der frühkindlichen Entwicklung (späterer Beginn des Laufens und Sprechens, geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz, Gedächtnisprobleme, verminderter IQ), erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht). Verfügbare Daten zeigen ein erhöhtes Risiko einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung. Risiko von Fehlbildungen sowie Auswirkung auf die Entwicklung ist dosisabhängig, es lässt sich jedoch keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Zusätzlich erhöhtes Risiko bei Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln gegenüber Valproat-Monotherapie. Höheres Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen bei Antiepileptika-Kombinationstherapie mit Valproat als bei Kombinationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat. Wenn trotz der bekannten Risiken die Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft notwendig ist, wird Folgendes empfohlen: Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen (über den Tag verteilt einzunehmen), Retardformulierungen bevorzugen. Überweisung an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin. Risiken für Neugeborene: hämorrhagisches Syndrom (Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie, Abnahme der Gerinnungsfaktoren), Abfibrinogenämie (Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren regelmäßig kontrollieren), Hypoglykämie, Hypothyreose, Entzugserscheinungen (insbes. Agitiertheit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfe, Störungen bei der Nahrungsaufnahme). Erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat nicht als belegt angesehen werden. Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen. Es sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Ggf. sollte der Rat eines in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeholt werden. Fertilität: Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet. Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen. Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen und frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Valproat tritt in die Muttermilch über. Hämatologische Störungen wurden bei gestillten Kindern nachgewiesen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Orfiril verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Orfiril zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Nach parenteraler Anwendung von Natriumvalproat: Gelegentlich: schmerzhafte und entzündliche Reaktionen oder nur entzündliche Reaktionen allein an der Injektionsstelle; Kopfschmerzen; Übelkeit ohne Erbrechen; Benommenheit; Geschmacksstörungen; selten Bauchschmerzen, unspezifischer Schmerz, Durchfall, Übelkeit mit Erbrechen, Schluckauf; Tremor. Einige Minuten nach der Injektion: Schwindel, welcher innerhalb weniger Minuten spontan wieder verschwindet. Einzelfälle metabolischer Acidose. Darüber hinaus einzelne Fälle von Hyperammonämie, Enzephalopathie, Konfusion, Thrombozytopenie und Konvulsion (nicht mit der parenteralen Verabreichung von Natriumvalproat ursächlich assoziiert). Versehentliche intraarterielle, paravasale oder intramuskuläre bzw. subkutane Applikation: Gewebsschäden. Aufgrund Erfahrungen mit oraler Gabe von Natriumvalproat: Sehr häufig: Hyperammonämie. Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie; Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, erhöhter Appetit , Appetitlosigkeit; Aggression, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen; Benommenheit, Schläfrigkeit, Tremor, Parästhesien, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Nystagmus, Schwindelgefühl; Übelkeit und Oberbauchbeschwerden (gewöhnlich Zurückbildung nach wenigen Tagen trotz Beibehaltens der Therapie), Diarrhö, Zahnfleischerkrankungen (hauptsächlich Gingivahyperplasie), Stomatitis; Erhöhung der Leberenzyme; vorübergehender Haarausfall (beim Nachwachsen lockigeres Haar), Veränderungen der Haarpigmentierung (z. B. Ergrauen), Nagel- und Nagelbetterkrankungen; Harninkontinenz. Gelegentlich: periphere Ödeme, Blutungen; Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte Androgenspiegel); Verwirrtheit, Reizbarkeit, Hyperaktivität; Enzephalopathie, Kopfschmerzen, Spastizität, Ataxie, Stupor, Lethargie bis hin zum transienten Koma, Geschmacksstörungen; Pleuraerguss (eosinophil); Hypersalivation; dosisunabhängige, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberschädigungen (Risiko bei Kindern insbes. bei Kombinationstherapie deutlich erhöht). Selten: myelodysplastisches Syndrom; makrozytäre Anämie, Makrozytose; Lupus erythematodes und Vaskulitiden; Hypothyreose; Hyperinsulinämie, erniedrigter Spiegel des insulinartigen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins, Hypothermie, Adipositas; abnormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernschwäche; kognitive Störungen, Doppeltsehen; Schädigung der Bauchspeicheldrüse (teilweise mit tödlichem Verlauf); Exanthem, Erythema multiforme; Rhabdomyolyse; Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glukosurie); Amenorrhö und/oder Dysmenorrhö, erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien, Unfruchtbarkeit bei Männern; erniedrigte Konzentration von mindestens einem Gerinnungsfaktor, Hemmung der sekundären Phase der Plättchenaggregation (verlängerte Blutungszeit), Biotin/Biotinidase-Mangel. Sehr selten: Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion, Lymphopenien, Neutropenien, Panzytopenien, Anämie oder Aplasie der roten Zelllinie; Hyponatriämie. Häufigkeit nicht bekannt: Agranulozytose, erniedrigte Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII; Angioödem, Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS); Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter, Hypocarnitinämie; Halluzinationen; Verschlechterung des Anfallsleidens, Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie, reversibles Parkinson-Syndrom, Sedierung, extrapyramidale Störungen; Tinnitus, Hörverlust (reversibel oder irreversibel); allergische Reaktionen, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom), Hirsutismus (z. B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms), Hyperpigmentierung; Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Langzeittherapie; Enuresis, interstitielle Nephritis, Verschlechterung der Nierenfunktion, Nierenversagen; gestörte Spermatogenese (mit reduzierter Spermienanzahl und/oder -motilität); erworbene Pelger-Huët-Anomalie. Erworbene Pelger-Huët-Anomalie wurde in Fällen mit und ohne myelodysplastischem Syndrom berichtet. Angeborene Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Symptome: Verwirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie. Einzelfällen: Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre wie respiratorische Störungen, metabolische Azidose und Hypernatriämie. Massive Überdosierung: vereinzelte Todesfälle. Hohe Serumspiegel bei Erwachsenen und Kindern: abnorme neurologische Störungen (z. B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen). Fälle von intrakranieller Drucksteigerung, verbunden mit zerebralem Ödem, wurden berichtet. Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu einer Hypernatriämie kommen. Maßnahmen: Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die klinischen Maßnahmen richten sich nach der Symptomatik. Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin i.v. verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Nicht einfrieren!