Phenhydan® Injektionslösung

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Phenytoin, andere Hydantoine oder einen der sonstigen Bestandteile, vorbestehende schwere Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks, AV-Block II. und III. Grades sowie Syndrom des kranken Sinusknotens, innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt und bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35%).

Manifeste Herzinsuffizienz, pulmonale Insuffizienz, schwere Hypotonie (Blutdruck systolisch kleiner als 90 mm Hg), Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute), sinuatrialer Block und AV Block I. Grades sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern, Einnahme von Stiripentol (Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-Syndroms). Mit besonderer Vorsicht anwenden bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen. Bei Patienten thailändischer oder Han-chinesischer Abstammung mit der Genvariante HLA-B*1502 erhöhtes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS). Sollte nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, es sei denn, es besteht eine klinische Notwendigkeit. In Notfallsituationen sollte das Risiko einer Schädigung des Fötus gegenüber dem Risiko eines Status epilepticus oder von Anfallsserien sowohl für den Fötus als auch die schwangere Frau abgewogen werden. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Phenytoin kann Absencen oder myoklonische Anfälle auslösen oder verschlechtern. Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwachen und eine geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Patienten (und deren Betreuern) raten medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten. Lebensbedrohliche Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und Toxisch epidermale Nekrolyse [TEN]) im Zusammenhang mit Phenytoin möglich. Patienten sollten über Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Bei Anzeichen oder Symptomen für ein SJS oder TEN (z.B. progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitende Schleimhautläsionen) muss die Therapie mit Phenytoin beendet werden. Verlauf von SJS und TEN ist abhängig von frühzeitiger Diagnose und sofortigem Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel. Patient darf nach Auftreten von SJS oder TEN im Zusammenhang mit Phenytoin nie wieder damit behandelt werden. Erhöhtes Risiko für SJS/schwere Hautreaktionen bei Personen thailändischer oder Han-chinesischer Abstammung mit der Genvariante HLA-B*1502 und bei Personen taiwanesischer, japanischer, malayischer und thailändischer Abstammung mit der Genvariante CYP2C9*3. Erhöhtes Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die überempfindlich gegen andere Antiepileptika reagiert haben. Bei Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber anderen Antiepileptika besteht ein erhöhtes Risiko von allergischen Kreuzreaktionen. Bei Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen sofort absetzen. Risiko für erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentration und Toxizität bei Patienten mit den Genvarianten CYP2C9*2 und CYP2C9*3 (intermediäre oder langsame Metablisierer); engmaschige klinische Überwachung und ggf. Überwachung der Plasmakonzentration erforderlich. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Reaktionsvermögen! Zu Beginn einer Behandlung, bei höheren Dosen und bei gleichzeitiger Gabe von anderen am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimittel kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass unabhängig von der Auswirkung des behandelnden Grundleidens die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss. Nach Übergang auf ein Phenytoin-haltiges Arzneimittel, das eingenommen wird (z.B. Tabletten oder Saft), wird die Behandlung im ersten Vierteljahr monatlich, später halbjährlich überwacht. Dabei sind Phenytoin-Plasmaspiegel, Blutbild, bestimmte Leberwerte (GOT, GPT, Gamma-GT), alkalische Phosphatase und im Kindesalter zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren. Enthält 23 mg Natrium pro Ampulle, entsprechend 1,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen max. täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Chronische Einnahme von Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin, Vigabatrin oder Alkohol: Phenytoin-Plasmaspiegel erniedrigt. Substanzen, die das Cytochrom P-450-System (insbesondere CYP2C9 und 2C19) induzieren (z.B. Lopinavir und Ritonavir) sowie Reserpin, Sucralfat, Diazoxid, Nelfinavir und Theophyllin: Senkung des Phenytoin-Plasmaspiegels. Folsäure: Wirkungsminderung von Phenytoin. Akute Alkoholeinnahme, orale Antikoagulantien, Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Erythromycin, Isoniazid, Trimethoprim, Sulfonamide), Antiepileptika (Ethosuximid, Felbamat, Mesuximid, Oxcarbazepin, Sultiam, Stiripentol, Valproat), Antihistaminika (Cimetidin, Ranitidin), Antimykotika (z.B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol), Kalziumkanalhemmer (Diltiazem, Nifedipin), Psychopharmaka (Fluoxetin, trizyklische Antidepressiva, Viloxazin), nichtsteroidale Antirheumatika, Amiodaron, Benzodiazepine, Cycloserin, Disulfiram, Fluoropyrimidine (z.B. Fluorouracil oder Fluorouracil-Prodrugs wie Capecitabin), Halothan, Methylphenidat, Omeprazol, P-Aminosalicylsäure (PAS), Ticlopidin und Tolbutamid: Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin. Durch Interaktion mit den genannten Wirkstoffen kann es zu erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen bis hin zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung kommen. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit den hier genannten Wirkstoffen einnehmen, sollten regelmäßig auf Symptome einer Phenytoinvergiftung und erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden. Bei zusätzlicher Gabe von Valproinsäure oder deren Dosiserhöhung kann die Menge des freien Phenytoins ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen Anteils), ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden. Ciprofloxazin, Carbamazepin, Phenobarbital, Chlordiazepoxid und Diazepam: Phenytoin-Plasmaspiegel erhöht oder gesenkt. Plasmakonzentration von Rifampicin durch Phenytoin erhöht. Phenytoin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4), so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist. Dies gilt beispielsweise für folgende Substanzen: Antiepileptika (Carbamazepin, Felbamat, Lacosamid, Lamotrigin, Stiripentol, Valproat), Kalziumkanalblocker (z.B. Nicardipin, Nimodipin), Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus), Muskelrelaxanzien (z.B. Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium), Psychopharmaka (Paroxetin, trizyklische Antidepressiva), Tetracycline (z.B. Doxycyclin), orale Antikoagulantien (z.B. Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban), Statine (Atorvastatin, Simvastatin), antineoplastische Mittel (z.B. Irinotecan, Paclitaxel, Teniposid), Virustatika (z.B. Lopinavir, Ritonavir), Albendazol (Plasmaspiegel aktiver Metabolite verringert), Clozapin, Diazoxid, Digitoxin, Furosemid, Itraconazol, Kortikosteroide, Methadon, Östrogene, Praziquantel, Theophyllin, Ticragrelor, Verapamil, Vitamin D und orale Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung der „Pille“ kann daher unsicher werden. Serumspiegel von Tenofoviralafenamid und Afatinib können aufgrund der Induktion von P-Glykoprotein verändert werden. Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden. Gleichzeitige Verabreichung von Phenytoin und Valproat wurde mit erhöhtem Risiko einer mit Valproat assoziierten Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome eine Hyperammonämie überwacht werden. Wechselwirkungen mit Propoxyphen oder Salicylaten sind möglich. Viele der für Phenytoin genannten Wechselwirkungen treten bei kurzfristiger Anwendung von Phenhydan Injektionslösung nicht in Erscheinung. Bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, regelmäßige Kontrolle der INR. Gleichzeitige enterale Ernährung mittels Ernährungssonde bewirkt eine Abnahme der Plasmakonzentration von Phenytoin. Regelmäßige Plasmakonzentrationsbestimmung ist in diesen Fällen indiziert und eine Nahrungskarenz von 2 Stunden vor und nach Gabe von Phenytoin muss eingehalten werden.

Phenytoin ist beim Menschen plazentagängig. Pränatale Exposition kann das Risiko für kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen (2- bis 3-fach höhere Häufigkeit von schweren Fehlbildungen als in der Allgemeinbevölkerung). Fehlbildungen wie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Herzfehler, kraniofaziale Fehlbildungen, Hyperplasie der Finger und Fingernägel und Wachstumsanomalien (einschl. Mikrozephalie und pränatale Wachstumsstörungen) sowie neurologische Entwicklungsstörungen einzeln oder im Rahmen eines fetalen Hydantoin-Syndroms gemeldet. Vereinzelt wurde über Malignitäten (einschl. Neuroblastom) berichtet; ein ursächlicher Zusammenhang kann aufgrund der geringen belegten Fallzahlnicht nachgewiesen werden. Phenhydan Injektionslösung sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es besteht eine klinische Notwendigkeit. Wenn möglich ist die Frau auf das Risiko einer möglichen Schädigung des Fötus hinzuweisen. Regelmäßige Kontrolle des Phenytoin-Plasmaspiegels während der Schwangerschaft und im Wochenbett ist ratsam. Zur Vermeidung von Blutungen beim Neugeborenen sollte der Mutter vorbeugend Vitamin K₁ in den letzten Wochen der Schwangerschaft und anschließend dem Neugeborenen gegeben werden. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Phenytoin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, der Säugling ist jedoch auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis zu überwachen.

Dosisabhängige Nebenwirkungen: Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Merkfähigkeitsstörungen und Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit. Beim Auftreten von dosisabhängigen Nebenwirkungen Therapie überprüfen und die Dosis herabsetzen, damit der Patient nicht in eine Intoxikation abgleitet. Bei länger anhaltender Überdosierung: starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma. Bei zu rascher i.v. Gabe können passagere Symptome wie Schwindel, Erbrechen, Mundtrockenheit auftreten, die sich im Allgemeinen innerhalb von 60 Minuten zurückbilden, sofern nicht mit einem Phenytoin-haltigen Arzneimittel vorbehandelt wurde. Des Weiteren kann es zu einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) mit folgenden Symptomen kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Dies gilt vor allem bei einer Langzeittherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure. Bei einer langfristigen Therapie mit Pheytoin, die Plasmakonzentrationen über 25 µg/ml und klinische Zeichen einer Intoxikation zeigt, kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten, auch wenn die empfohlenen Standarddosierungen eingehalten wurden. Bei Langzeittherapie kann eine Polyneuropathie auftreten. Sehr selten Muskelschwäche (myasthenisches Syndrom), die sich nach Absetzen von Phenytoin zurückbildet. Selten, insbesondere bei i.v. Gabe, Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens sowie Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block. In Einzelfällen kann Kammerflimmern ausgelöst werden. Es können proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörungen auftreten, die zu einer starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum Herzstillstand führen. Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenhydan Injektionslösung nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich. Es kann, insbesondere bei i.v. Anwendung, zu Blutdruckabfall sowie Verschlechterung einer vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen. Bei i.v. Applikation größerer Mengen von Phenhydan Injektionslösung besteht die Gefahr einer Phlebitis am Injektionsort bis hin zu einem sog. Purple-Glove-Syndrom und einer Alkalose (Phenytoin-Lösung ist stark alkalisch). Bei empfindlichen Patienten bzw. Patienten mit gestörtem Calciumstoffwechsel kann sich eine Osteomalazie entwickeln. Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Phenytoin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt. Eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion ist insbesondere bei Kindern möglich. Selten bei jungen Mädchen und Frauen Entwicklung eines Hirsutismus. Megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt, sind beschrieben worden. In der Literatur finden sich Hinweise, dass Phenytoin akute Porphyrie-Attacken auslösen kann. Nicht bekannt: Hyperglykämie, insbesondere bei toxischen Plasmaspiegeln. Nebenwirkungen ohne sichere Dosisabhängigkeit: Gelegentlich: Gingivahyperplasie. Selten: allergische Exantheme, Blutbildveränderungen (z.B. Leuko-, Thrombozytopenie, Agranulozytose) und Störungen der Leberfunktion. In diesen Fällen Phenhydan Injektionslösung absetzen, eventuell können sich die Symptome auch nach Dosisminderung zurückbilden. Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Häufigkeit nicht bekannt: Aplasie der roten Blutzellen/Aplastische Anämie, Immunglobulinanomalien, insbesondere Hypogammaglobulinämie, sekundärer Hyperparathyreoidismus, Hautveränderungen (Chloasma, Hypertrichosis), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), kutaner und systemischer Lupus erythematodes, erhöhter Cholesterinspiegel einschließlich HDL-Cholesterin und Triglyceride. In Einzelfällen schwere allergische Reaktionen bis hin zum Hypersensitivitätssyndrom: exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigung der blutbildenden Organe und des Knochenmarks, Leberfunktionsstörungen, eventuell auch unter Beteiligung anderer Organsysteme. Ferner sind Fallberichte über allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika bekannt. Phenhydan Injektionslösung sollte sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache für das Auftreten dieser Symptome festgestellt wird. Das Nebenwirkungsprofil ist in der Regel bei Erwachsenen und Kindern ähnlich. Bei pädiatrischen Patienten und Patienten mit schlechter Mundhygiene treten häufiger Gingivahyperplasien auf.

Symptome: Bei einer Überdosierung kommt es verstärkt zu den unter Nebenwirkungen genannten Symptomen. Frühsymptome sind Doppeltsehen, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Übelkeit, Magenbeschwerden, Sprechschwierigkeiten, Verwirrtheitszustände und schließlich zerebellare Ataxie. In Verbindung mit toxischen Plasmaspiegeln wurde außerdem über Hyperglykämie berichtet. Bei stärkerer Intoxikation kann der Patient komatös werden, die Pupillenreflexe verschwinden und eine Hypotension sowie epileptische Anfälle können eintreten. Darüber hinaus kann es zu irreversiblen degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen. Tod durch zentrale Atemdepression ist möglich. Die mittlere letale (Akut)-Dosis wird beim Erwachsenen auf 2-5 g Phenytoin geschätzt. Therapie: Unterbrechung der Zufuhr von Phenytoin und Plasmaspiegelkontrollen. Trotz Absetzens kann die Plasmakonzentration vorübergehend noch ansteigen. Es ist eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese und Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund sollte eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxifikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration erfolgen.