Cumarin-(4-Hydroxy)-Derivate (C 100)

Gegenanzeige

a	Krankheiten mit erhöhter Blutungsbereitschaft, z. B. hämorrhagische Diathese, Leberparenchymerkrankungen, manifeste Niereninsuffizienz, schwere Thrombozytopenie
b	Fixierte u. behandlungsrefraktäre Hypertonie (>200/105 mmHg)
c	Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Läsion des Gefäßsystems besteht, z. B. Magen-Darm-Ulzera, Apoplexie, Traumen od. chirurgische Eingriffe am ZNS od. am Auge, Retinopathien mit Blutungsrisiko, fortgeschrittene Arteriosklerose, Hirnarterienaneurysma, disseziierendes Aortenaneurysma, floride Endocarditis lenta, Perikarditis
d	Ausgedehnte offene Wunden (auch nach chirurgischen Eingriffen)
e	Kavernöse Lungentuberkulose
f	Anwendung nach urologischen Operationen, solange Makrohämaturie besteht
g	Abortus imminens
h	Intramuskuläre Injektionen (Gefahr massiver Einblutungen in die Muskulatur)
i	Lumbalpunktionen, rückenmarksnahe Regionalanästhesien u. andere diagnostische od. therapeutische Maßnahmen mit der Möglichkeit unkontrollierbarer Blutungen
j	Angiographien

Anwendungsbeschränkungen

a	Anfallsleiden
b	Chronischer Alkoholismus
c	Nephrolithiasis
d	Mangelnde Compliance des Pat.
e	Hypertonie (wegen des erhöhten Risikos schwerer Blutungen)
f	Herzdekompensation
g	Arteriosklerose
h	Leichtere Hepatopathien
i	Vaskulitis
j	Schwerer Diabetes mellitus
k	Nach Operationen, bei denen eine erhöhte Gefahr sowohl von Thrombosen als auch von Blutungen besteht (z. B. Lungenresektionen, Operationen der Urogenitalorgane, des Magens u. der Gallenwege)
l	Gleichz. Anwendung von Phenylbutazon u. Analoga
m	Invasive diagnostische Eingriffe

Schwangerschaft

Kontraindiziert (Ausnahme: Absolute Indikation zur Antikoagulation bei lebensbedrohlicher Heparin-Unverträglichkeit). Substanz passiert die Plazentaschranke, somit besteht die Gefahr fetaler Hämorrhagien. Außerdem ist die Anwendung mit einem erhöhten Risiko kindlicher Missbildungen behaftet (fetales Warfarin-Syndrom). Das Eintreten einer Schwangerschaft muss während der Therapie u. im Zeitraum von 3 Monaten nach der Behandlung wegen des erhöhten Risikos kindlicher Missbildungen sicher verhütet werden.

Stillzeit

Strenge Indikationsstellung. Substanz geht in die Muttermilch über, eine Verstärkung der physiologischen kindlichen Hypoprothrombinämie ist nicht auszuschließen. Säuglinge von behandelten Müttern sollten zur Prophylaxe Vitamin K₁ erhalten.

Nebenwirkungen

Häufigkeitsangaben: sehr häufig: ≥10%, häufig: ≥1% bis <10%, gelegentlich: ≥0,1% bis <1%, selten: ≥0,01% bis <0,1%, sehr selten (inkl. Einzelfälle): <0,01%
Haut	a	Urtikaria, Exantheme, Pruritus, Dermatitis, reversible Alopecia diffusa (gelegentlich/selten)
	b	Hautnekrosen (Hautinfarkte), in einigen Fällen zum Tod od. dauernder Behinderung führend Hinweis: Es empfiehlt sich, die Wirkung des Antikoagulans mit Vitamin K₁ zu unterbrechen u. die Therapie wenige Stunden später auf Heparin umzustellen, ggf. zusätzliche Prednison-Gabe.
	c	Purpura (differentialdiagnostisch Thrombozytopenie od. allergisch bedingte Vaskulitis in Erwägung ziehen) (sehr selten)
Muskel und Skelett	d	Osteopenie (bei Langzeitbehandlung)
Nervensystem und Psyche	e	Kompressionssyndrom des Nervus femoralis als Folge einer retroperitonealen Blutung (Einzelfälle)
Augen	f	Netzhautblutungen (gelegentlich/selten)
Gastrointestinaltrakt	g	Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Diarrhö (gelegentlich/selten)
Leber, Galle	h	Hepatitiden mit od. ohne Ikterus (gelegentlich)
	i	Leberparenchymschäden (sehr selten/Einzelfälle)
	j	Cholestatische Hepatose
Blut	k	Blutungen wie Hämaturie, Zahnfleischbluten (sehr häufig/häufig); Nasenbluten, Hämatome nach Verletzungen, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt (häufig/gelegentlich)
	l	Lebensbedrohliche Blutungen, z. B. im Bereich von Gelenken, Muskeln, hinter dem Retroperitoneum, Bauchspeicheldrüse, Rückenmark, Gehirn, Nebenniere, Herzbeutel, Pleurahöhle, Einblutung in die Darmwand (Antikoagulanzienabdomen), Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt (gelegentlich/selten)
Immunsystem	m	Allergische Hautreaktionen
Sonstiges	n	Brennende Schmerzen mit gleichz. Verfärbung in den Großzehen („purple toes“) (gelegentlich/selten) Hinweis: Therapie beenden.

Wechselwirkungen

Phenprocoumon wird hauptsächlich durch die Isoenzyme CYP2C9 u. -3A4 metabolisiert. Bei gleichz. Behandlung mit anderen Medikamenten od. bei abrupter Umstellung der Ernährungsgewohnheiten u. Einnahme von Vitamin-K-haltigen Präparaten sowie bei interkurrenten od. gleichz. bestehenden Erkrankungen (z. B. Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz) kann es zu einer veränderten Wirksamkeit von Phenprocoumon kommen. In diesen Fällen empfiehlt es sich, häufigere Gerinnungskontrollen vorzunehmen.
a	Acetylsalicylsäure, Piroxicam, selektive COX-2-Hemmer, Leflunomid, Fibrate, Imidazol- u. Triazol-Derivate, Allopurinol, Disulfiram, Methyltestosteron u. andere anabole Steroide, Amiodaron, Schilddrüsenhormone, Ammoidin, trizyklische Antidepressiva, Tamoxifen	(a) Wirkungsverstärkung der Antikoagulanzien, erhöhte Blutungsgefahr
b	Phenylbutazon u. Analoga, Chinidin, Propafenon	(b) (wie a)
c	Bestimmte Antibiotika: Chloramphenicol, Cloxacillin, Erythromycin u. Derivate, Tetracycline, Trimethoprim-Sulfamethoxazol u. andere Sulfonamide	(c) (wie a)
d	N-Methylthiotetrazol-Cephalosporine	(d) (wie a)
e	Andere Cephalosporine (Cefazolin, Cefpodoximproxetil, Cefotaxim, Ceftibuten)	(e) (wie a)
f	Arzneimittel, die die Plättchenaggregation hemmen od. zu Mukosaschäden im Magen-Darm-Trakt führen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika)	(f) (wie a)
g	Unfraktioniertes Heparin, niedermolekulare Heparine od. Heparinoide	(g) (wie a)
h	Aminoglykoside	(h) (wie a)
i	Corticosteroide, Diuretika, 6-Mercaptopurin, Thiouracil, Colestyramin, Vitamin-K-haltige Präparate	(i) Wirkungsabschwächung der Antikoagulanzien
j	Digitalis-Herzglykoside	(j) (wie i)
k	Barbiturate, Glutethimid (Aminoglutethimid), Rifampicin, Carbamazepin	(k) Wirkungsabschwächung der Antikoagulanzien durch Induktion mikrosomaler Enzyme (bei Absetzen dieser Medikationen aufgrund der Antikoagulanzien-Überdosierungsgefahr engmaschig kontrollieren)
l	Johanniskraut	(l) Hinweise auf Abschwächung der Wirkung u. Plasmakonzentration der Antikoagulanzien durch Induktion von CYP450, klinische Relevanz bisher nicht geklärt, Gerinnungsparameter engmaschig kontrollieren, insbes. zu Beginn u. nach Absetzen der Behandlung mit Johanniskraut, ggf. Dosisanpassung
m	Ethanol	(m) Antikoagulanzienwirkung bei akuter Aufnahme verstärkt, bei chronischer Aufnahme abgeschwächt; bei chronischer Einnahme u. Leberinsuffizienz auch Wirkungsverstärkung mögl.
n	Sulfonylharnstoffe	(n) Wirkung der Sulfonylharnstoffe verstärkt, Gefahr der Hypoglykämie
o	Estrogen/Progesteron-Kontrazeptiva	(o) Erhöhte Clearance von Phenprocoumon, kein Einfluss auf den antikoagulierenden Effekt
p	Capecitabin	(p) Veränderung der Gerinnungsparameter u./od. Blutungen innerhalb mehrerer Tage (in wenigen Fällen auch innerhalb eines Monats) u. bis zu mehreren Monaten nach Behandlungsbeginn mit Capecitabin

Intoxikationen

Nach akuter Einnahme großer Dosen steht beim Menschen während der ersten 24 Stunden eine kapillartoxische Wirkung mit Hirnödem im Vordergrund. Danach kommt es durch Erhöhung des INR-Wertes zu Blutungen. Erkennbare Zeichen einer akuten Überdosierung können, abhängig von deren Ausmaß, sein: Blutbeimengungen im Urin, petechiale Blutungen an Stellen mechanischer Belastung, spontane Haut- u. Schleimhautblutungen, Meläna, Verwirrtheitszustände bis zur Bewusstlosigkeit. Bewusstlosigkeit kann ein Anzeichen für eine Gehirnblutung sein. Die sofortige notärztliche Behandlung ist erforderlich.
Therapie
Spezifischer Antagonist: Vitamin K₁ Bei leichteren Blutungen genügt zumeist das Absetzen des Antikoagulans. Bei behandlungsbedürftigen Blutungen sollten 5–10 mg Vitamin K₁ oral verabreicht werden. Nur bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten 10–20 mg Vitamin K₁ langsam i.v. (Cave: anaphylaktoide Reaktion) gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht sinkt, die Applikation nach einigen Stunden wiederholen. Wenn in Fällen von sehr starker od. bedrohlicher Blutung der Eintritt der vollen Vitamin-K₁-Wirkung nicht abgewartet werden kann, ist durch Infusion von virusinaktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) die Aufhebung der Phenprocoumon-Wirkung möglich. Durch orale Verabreichung von Colestyramin (fünfmal 4 g/Tag) kann zusätzlich die Eliminationsgeschwindigkeit von Phenprocoumon beschleunigt werden. Eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter sollte gewährleistet sein.