Orfiril® chrono 300 mg/-500 mg Retardtabletten

1 Retardtablette enth.: Natriumvalproat 199,8 mg/333 mg, Valproinsäure 87 mg/145 mg (entspr. 300 mg/500 mg Natriumvalproat)

Zur Behandlung von generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen, fokalen und sekundär-generalisierten Anfällen. Zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen. Orfiril long zusätzlich: Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Natriumvalproat bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben. Hinweise: Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Orfiril chrono oder long ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten. Die Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Valproinsäure-haltigen Darreichungsformen auf Orfiril long kann 1:1 innerhalb von 1-2 Tagen erfolgen. Dabei ist auf eine ausreichende Serumkonzentration von Valproinsäure zu achten. Bei Kleinkindern sind Valproinsäure-haltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl; Orfiril sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden.

Epilepsie: Initial 5-10 mg/kg KG, alle 4-7 Tage um etwa 5 mg/kg KG erhöhen. Mittlere Tagesdosis: Erwachsene: 20 mg/kg KG; Jugendliche: 25 mg/kg KG; Kdr.: 30 mg/kg KG. Episoden bei bipolaren Störungen: Orfiril long: Erwachsene: 750 mg oder 20 mg/kg KG (Anfangsdosis). Möglichst schnelle Dosissteigerung, mittlere Tagesdosis 1000-2000 mg/d, bei Dosen > 45 mg/kg/d KG Überwachung empfohlen. Kinder und Jugendliche: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Orfiril long bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Weitere Angaben zur Dosierung siehe Fachinformation

Überempfindlichkeit gegen Valproinsäure, ihre Salze oder einen der sonstigen Bestandteile. Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Leber- und Pankreasfunktionsstörungen. Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei Geschwistern. Porphyrie. Bekannte Störungen des Harnstoffzyklus. Unbehandelter systemischer primärer Carnitinmangel. Blutgerinnungsstörungen. Behandlung von Epilepsie: Während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten. Valproat darf nicht angewendet werden bei Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter 2 Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht. Orfiril long zusätzlich: Behandlung von bipolaren Störungen: Während der Schwangerschaft. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten.

Bei Säuglingen und Kleinkindern unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung, einschl. mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, POLG-Mutationen, oder degenerative Erkrankungen, vorliegen, sollte die Valproinsäure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen (Risiko von schweren Leberschädigungen mit tödlichem Ausgang). Vor chirurgischen und zahnärztlichen Eingriffen sowie bei spontanen Hämatomen, Verletzungen und Blutungen Gerinnungsstatus überprüfen. Gleichzeitige Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten (engmaschige Kontrolle des INR; bei der Beobachtung nicht dosisabhängiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt). Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden. Bei Verdacht auf eine bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte vor Beginn einer Valproinsäuretherapie eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden. Die gleichzeitige Einnahme mit Carbapenemen wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Hypoproteinämie kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes. Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung: Untersuchung auf POLG-Mutationen im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen. Patienten mit systemischem primärem Carnitinmangel und einer behandelten Hypocarnitinämie dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn der Nutzen der Valproat-Behandlung die Risiken bei diesen Patienten überwiegt und es keine therapeutische Alternative gibt. Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden. Die gleichzeitige Einnahme mit Acetylsalicylsäure sollte bei Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Patienten hinsichtlich suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen überwachen und geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Patienten auf mögliche Gewichtszunahme hinweisen und geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle ergreifen. Das Absetzen von Valproat bzw. eine Umstellung auf ein anderes Antiepileptikum müssen schrittweise und unter besonderer Vorsicht erfolgen. Unter Valproat kann es anstelle einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und Schwere von Krampfanfällen kommen (einschl. Status epilepticus) oder es können neue Arten von Krampfanfällen auftreten. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Falle einer Verschlimmerung der Krampfanfälle umgehend ihren Arzt zu kontaktieren. Orfiril chrono 300 mg/500 mg: Dieses Arzneimittel enthält 41,4 mg/69,0 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 2 %/3,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Orfiril long 300 mg: Arzneimittel enthält 41,4 mg Natrium pro Kapsel, entsprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Orfiril long 500 mg/1000 mg: Arzneimittel enthält 69,0 mg/137,9 mg Natrium pro Beutel, entsprechend 3,5 %/7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Reaktionsvermögen! (V)

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin: Valproinsäure-Ausscheidung erhöht, Wirkung vermindert. Gleichzeitige Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital: Menge an Metaboliten von Valproinsäure kann zunehmen. (Patienten sorgfältig auf Symptome einer Hyperammonämie überwachen). Felbamat erhöht dosisabhängig die Serumkonzentration freier Valproinsäure. Mefloquin: verstärkter Abbau von Valproinsäure und potentiell krampfauslösende Wirkungen (kann zu epileptischen Anfällen führen). Carbapeneme: Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure, gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden. Cimetidin, Erythromycin, Fluoxetin: Erhöhung der Valproinsäurekonzentration möglich. Fluoxetin: Fälle einer Erniedrigung der Valproinsäurekonzentration wurden beschrieben. Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer: erhöhte Blutungsneigung möglich (regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnungswerte empfohlen). Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung, wie Acetylsalicylsäure können die Konzentration an freier Valproinsäure im Serum erhöhen. Rifampicin kann die Valproinsäureserumkonzentration erniedrigen (ggf. Dosisanpassung von Valproinsäure). Protease-Inhibitoren wie Lopinavir oder Ritonavir: Erniedrigung des Plasmaspiegels von Valproat. Colestyramin kann den Plasmaspiegel von Valproat erniedrigen. Östrogene: Induktion von UDP-Glukuronosyltransferase-(UGT-)Isoenzymen, dadurch Erniedrigung der Valproat-Serumkonzentration, Kontrolle Valproatserumspiegel in Erwägung ziehen. Valproat vermindert nicht die Wirksamkeit von Östrogenen bzw. Gestagenen (hormonelle Kontrazeptiva). Methotrexat: Abnahme der Valproatserumspiegel mit Auftreten von Krampfanfällen (Krampfanfall- oder Stimmungskontrolle, ggf. Überwachung der Valproatserumspiegel). Metamizol: erniedrigte Valproatserumspiegel, was möglicherweise zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit von Valproat führen kann (klinisches Ansprechen und ggf. Valproatserumspiegel überwachen). Erhöhung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsäure kann sich in starker Sedierung (besonders bei Kindern) äußern: Phenobarbital- bzw. Primidondosis muss erniedrigt werden. Sorgfältige Überwachung insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage. Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch Gabe von Orfiril die Menge des freien Phenytoin ansteigen, ohne dass Serumkonzentration des Gesamtphenytoins erhöht ist (Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hirnschädigung, kann erhöht sein). Erhöhung der Serumkonzentration pharmakologisch aktiver Metabolite von Carbamazepin durch Valproinsäure bis in den toxischen Bereich möglich, obwohl Carbamazepin-Spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs bleibt. Klinisches Monitoring insbesondere zu Therapiebeginn angezeigt, ggf. Dosisanpassung. Valproat verdrängt Diazepam aus Plasmaalbuminbindung und hemmt seinen Metabolismus: erhöhte Konzentration ungebundenen Diazepams sowie Reduktion der Plasmaclearance und des Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (Halbwertszeit bleibt unverändert). Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproat. Die Serumkonzentration von Phenytoin kann bei Kindern nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden. Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, daher Dosierung anpassen. Bei Kombination erhöhtes Risiko von Hautreaktionen (von schweren Fällen wurde in Einzelfällen berichtet). Valproinsäure kann Serumkonzentration von Felbamat um ca. 50 % erhöhen. Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst. Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkung von Arzneimitteln (z. B. Barbiturate, Neuroleptika, Benzodiazepine, Antidepressiva, MAO-Hemmer) möglich (sorgfältige Beobachtung, ggf. Dosisanpassung). Plasmakonzentration von Nortriptylin kann durch Valproinsäure erhöht werden (klinische Überwachung empfohlen). Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstärkter Toxizität von Zidovudin führen kann. Gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Nimodipin: Nimodipin-Exposition kann um 50% ansteigen. Im Falle einer Hypotonie: Nimodipin-Dosis reduzieren. Valproinsäure kann die Serumkonzentration von Ethosuximid erhöhen: Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Kontrolle der Serumkonzentration von Ethosuximid empfohlen. Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin erniedrigen. Valproinsäure kann den Plasmaspiegel von Rufinamid erhöhen (Anstieg ist von Valproinsäurekonzentration abhängig und Effekt bei Kindern stärker). Valproinsäure kann zu einem erhöhten Blutspiegel von Propofol führen (ggf. Dosisreduktion). Risiko für Leberschädigungen: Gleichzeitige Anwendung von Salicylaten bei Kindern unter 12 Jahren wegen des Risikos einer Lebertoxizität vermeiden. Gleichzeitige Anwendung von Valproat und mehreren Antikonvulsiva erhöht das Risiko von Leberschädigungen, insbesondere bei Kleinkindern. Gleichzeitige Einnahme von Cannabidiol erhöht die Inzidenz eines Transaminasenanstiegs. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat mit anderen Antikonvulsiva mit potenzieller Hepatotoxizität, einschl. Cannabidiol, angemessene Überwachung der Leberfunktion, und bei Auftreten signifikanter Anomalien in den Leberparametern, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung in Betracht ziehen. Potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, können die Lebertoxizität von Valproat verstärken. Die gleichzeitige Gabe enzyminduzierender Arzneimittel kann mit einem erhöhten Risiko für Lebertoxizität und Hyperammonämie verbunden sein. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Topiramat erhöhtes Risiko Valproat-assoziierter Nebenwirkungen, insbesondere Enzephalopathie und/oder erhöhter Ammoniakspiegel. Zu Hyperammonämie und erhöhtem Risiko einer Enzephalopathie kann es auch bei Anwendung zusammen mit Acetazolamid kommen. Pivalat-konjugierte Arzneimittel (Cefditorenpivoxil, Adefovirdipivoxil, Pivmecillinam, Pivampicillin): erhöhtes Risiko für Carnitindepletion, gleichzeitige Anwendung vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöht sein. Bei Kombinationstherapie mit Lithium sollte die Serumkonzentration beider Arzneistoffe regelmäßig überwacht werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clonazepam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf. Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure, Sertralin und Risperidon eine Katatonie auf. Bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose sollte eine mögliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden. Nach Absetzen von Medikamenten, die den Abbau von Valproinsäure beschleunigen, steigen die Valproinsäure-Spiegel langsam an. Die Spiegel müssen daher über einen Zeitraum von 4-6 Wochen kontrolliert werden und die Tagesdosis ggf. vermindert. Gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clozapin kann das Risiko für eine Neutropenie und eine clozapininduzierte Myokarditis erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Clozapin erforderlich ist, ist eine sorgfältige Überwachung in Bezug auf beide Nebenwirkungen erforderlich. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Kontraind. zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten Alternativen zur Behandlung der Epilepsie zur Verfügung. Die Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter ist kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten. Orfiril long zusätzlich: Kontraind. zur Behandlung von bipolaren Störungen während der Schwangerschaft. Valproat passiert die Plazentaschranke. Verfügbaren Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen sowohl im Rahmen einer Valproat-Monotherapie als auch in einer Kombinationstherapie, verglichen mit der nicht exponierten Bevölkerung. Höheres Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen als in der Allgemeinbevölkerung (laut Daten einer Metaanalyse ca. 11 % unter Valproat gegenüber ca. 2-3 % in der Allgemeinbevölkerung). Häufigste Fehlbildungen umfassen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltrakts, der Extremitäten (einschl. bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Organsysteme. Auch Hörstörungen oder Taubheit durch Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Sekundäreffekt) und/oder durch direkte toxische Effekte auf die Hörfunktion. Im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat zu Augenfehlbildungen (einschl. Kolobom, Mikrophthalmus), die das Sehvermögen beeinträchtigen können, führen. Verzögerung der frühkindlichen Entwicklung (späterer Beginn des Laufens und Sprechens, geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz, Gedächtnisprobleme, verminderter IQ), erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht). Verfügbare Daten zeigen ein erhöhtes Risiko einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung. Risiko von Fehlbildungen sowie Auswirkung auf die Entwicklung ist dosisabhängig, es lässt sich jedoch keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Zusätzlich erhöhtes Risiko bei Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln gegenüber Valproat-Monotherapie. Höheres Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen bei Antiepileptika-Kombinationstherapie mit Valproat als bei Kombinationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat. Wenn trotz der bekannten Risiken die Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft notwendig ist, wird Folgendes empfohlen: Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen (über den Tag verteilt einzunehmen), Retardformulierungen bevorzugen. Überweisung an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin. Risiken für Neugeborene: hämorrhagisches Syndrom (Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie, Abnahme der Gerinnungsfaktoren), Abfibrinogenämie (Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren regelmäßig kontrollieren), Hypoglykämie, Hypothyreose, Entzugserscheinungen (insbes. Agitiertheit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfe, Störungen bei der Nahrungsaufnahme). Erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat nicht als belegt angesehen werden. Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen. Es sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Ggf. sollte der Rat eines in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeholt werden. Fertilität: Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet. Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen. Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen und frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Valproat tritt in die Muttermilch über. Hämatologische Störungen wurden bei gestillten Kindern nachgewiesen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Orfiril verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Orfiril zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Sehr häufig: Hyperammonämie; Tremor; Übelkeit. Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie; Überempfindlichkeit; Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit, Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Hyponatriämie; Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Aggression, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen; extrapyramidale Störungen (z.T. irreversibel), Stupor, Parästhesien, Konvulsionen, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Schwindelgefühl, Benommenheit, Müdigkeit, Somnolenz, Apathie; Taubheit; Hämorrhagie; Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (hauptsächlich Gingivahyperplasie), Stomatitis, Diarrhoe, Magenschmerzen; Erhöhung der Leberenzyme, dosisunabhängig auftretende schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen; vorübergehender und/oder dosisabhängiger Haarausfall, Nagel- und Nagelbetterkrankungen; Harninkontinenz; Dysmenorrhoe. Gelegentlich: Panzytopenie; Vaskulitis, Angioödem; Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte Androgenspiegel); Reizbarkeit; Hyperaktivität; Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Spastizität, Ataxie, Verschlimmerung von Krampfanfällen; Pleuraerguss (eosinophil); Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf, Hypersalivation; Veränderungen der Haare (wie z. B. veränderte Haarstruktur, Wechsel der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum); Nierenversagen; Amenorrhoe; Hypothermie, periphere Ödeme. Selten: Myelodysplastisches Syndrom; Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion einschl. Aplasie der roten Zelllinie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose, Lymphopenie, Neutropenie. Abnahme des Fibrogens; Hypothyreose; Porphyrie, Hyperinsulinämie, Adipositas; abnormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernschwäche; Doppeltsehen, reversible Demenz in Assoziation mit reversibler zerebraler Atrophie, kognitive Störungen, chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik, Störungen höherer kortikaler Funktionen; toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS); systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse; Enuresis, tubulointerstitielle Nephritis, Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glucosurie); Unfruchtbarkeit bei Männern, erhöhte Testosteronspiegel, polyzystische Ovarien; erniedrigter Spiegel des insulinartigen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins, erniedrigte Konzentration von mindestens einem Gerinnungsfaktor, Hemmung der sekundären Phase der Plättchenaggregation (verlängerte Blutungszeit), Biotin/Biotinidase-Mangel. Sehr selten: Lymphozytose, erniedrigte Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII. Häufigkeit nicht bekannt: Allergische Reaktionen; Hypocarnitinämie; Sedierung; Tinnitus; Hirsutismus (z. B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms), Hyperpigmentierung; Verschlechterung der Nierenfunktion; gestörte Spermatogenese (mit reduzierter Spermienanzahl/-motilität); veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter, erworbene Pelger-Huët-Anomalie. Erworbene Pelger-Huët-Anomalie wurde in Fällen mit und ohne myelodysplastischem Syndrom berichtet. Angeborene Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Symptome: Verwirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie. In Einzelfällen Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre wie respiratorische Störungen, zerebrales Ödem, metabolische Azidose, Hypernatriämie. Bei hohen Serumkonzentrationen: (abnorme) neurologische Störungen wie z. B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen. Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu einer Hypernatriämie kommen. Maßnahmen: Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die klinischen Maßnahmen richten sich nach der Symptomatik. Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin i.v. verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Nicht über 30 °C lagern. Orfiril long 150 mg/300 mg: Dose fest verschlossen halten, um Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Orfiril long 500 mg/1000 mg: Beutel fest verschlossen halten, um Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.