Prograf™ 0,5 mg/-1 mg/-5 mg Hartkapseln

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Makrolide sowie einen der sonstigen Bestandteile. Infusions-Konzentrat zusätzlich: Überempfindlichkeit insbesondere gegen Macrogolglycerolricinoleat 60 oder strukturell verwandte Verbindungen.

Zu vermeiden: Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren, pflanzliche Präparate u.a. mit Johanniskraut, Ciclosporin, hohe Kaliumzufuhr oder kaliumsparende Diuretika. Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung mit P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Cannabidiol. Neurotoxische Effekte können bei Kombination mit neurotoxischen Arzneimitteln verstärkt werden. Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermeiden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, weil die Dosis möglicherweise reduziert werden muss. Gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten vermeiden. Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt- Anormalitäten. Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen. 0,5 mg/-1 mg Hartkapseln zusätzlich: Patienten, die auf Erdnuss oder Soja hypersensitiv reagieren. Infusions-Konzentrat zusätzlich: Vorsicht bei Patienten, die vorher i.v. Injektion oder Infusion von Präparaten mit Macrogolglycerolricinoleat-Derivaten erhalten hatten wie auch bei Patienten mit allergischer Prädisposition. Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz aufweisen, erforderlich sein. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Inf.-Konz.: Enth. Ethanol! (81 Vol.-%); enthält Macrogolglycerolricinoleat 60, das anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen soll. Hartkps./-Inf.-Konz.: Die Behandlung erfordert sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Beibehalten derselben Tacrolimus-Formulierung, um Unter- und Überexposition zu vermeiden. Umstellung der Formulierung oder des Regimes nur unter engmaschiger Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners. Bei Symptomen von PRES adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und sofortiges Absetzen angeraten. Erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (u. a. CMV-Infektionen, BK-Virus-assoziierte Nephropathie, JC-Virus-assoziierte PML), insbesondere bei hoher Gesamt-Immunsuppression. Bei Patienten mit Diarrhö besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentration im Blut aufgrund möglicher erheblicher Schwankungen. Seltene Fälle einer als Kardiomyopathie bezeichneten Kammer- oder Septumhypertrophie, die meist reversibel ist und hauptsächlich bei Kindern auftrat, deren Tacrolimustalspiegel im Vollblut weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Risikofaktoren für solche Störungen: Bereits bestehende Herzleiden, Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Stark gefährdete Patienten, besonders kleinere Kinder und Patienten unter massiver Immunsuppression sind z. B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. nach 3 Monaten und nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden: Herabsetzung der Prograf-Dosis oder Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum. Es wurde berichtet, dass EBV-VCA-negative Kinder <2 Jahren ein erhöhtes Risiko für lymphoproliferative Erkrankung aufweisen. Diese Patientengruppe daher vor Aufnahme einer Behandlung mit Prograf einer EBV-VCA-Serologie unterziehen. Während der Behandlung sorgfältige Überwachung mit EBV-PCR. Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Sonnenschutzmittel einschränken. Erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (Reaktivierung und Neuinfektion mit Hep B, C, E, die chronisch werden können). Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Hartkapseln können visuelle und neurologische Störungen hervorrufen (im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt). In der ersten Phase nach der Transplantation folgende Parameter routinemäßig überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Blutzuckerspiegel (Nüchternwerte), Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnung und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ggf. Dosisanpassung erwägen. Inkompatibilität mit PVC. Inf.-Konz. Keine Mischinfusion mit anderen Pharmaka insbesondere solchen, die in Lösung stark alkalisch reagieren.

Arzneimittel mit Wirkung auf Tacrolimus: Grapefruit oder Grapefruitsaft: vermeiden; kann die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern. Ciclosporin: vermeiden; kann die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen, synergistische/additive nephrotoxische Effekte möglich. Arzneimittel, die bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben (Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol + Trimethoprim, NSARs, Ganciclovir, Aciclovir, Amphotericin B, Ibuprofen, Cidofovir, Foscarnet): vermeiden, wenn unvermeidbar Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen überwachen und die Tacrolimus-Dosis bei Bedarf anpassen; Verstärkung der nephrotoxischen oder neurotoxischen Effekte von Tacrolimus möglich. Starke CYP3A4-Inhibitoren: Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol), Makrolid-Antibiotika (z. B. Telithromycin, Troleandomycin, Clarithromycin, Josamycin), HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Telaprevir, Boceprevir und die Kombination aus Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir), Nefazodon, pharmakokinetischer Verstärker Cobicistat, Kinaseinhibitoren Idelalisib, Ceritinib; Erythromycin: vermeiden; wenn unvermeidbar Tacrolimus-Dosis an dem Tag, an dem die Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors begonnen wird, auslassen. Am darauffolgenden Tag reduzierte Tacrolimus-Dosis basierend auf den Konzentrationen von Tacrolimus im Blut. Talspiegel von Tacrolimus häufig überwachen und Dosierung und/oder Dosierungshäufigkeit nach Bedarf anpassen. Nach Absetzen des Inhibitors geeignete Dosierung und Dosierungshäufigkeit von Tacrolimus anhand der Konzentrationen im Blut bestimmen. Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen. Moderate oder schwache CYP3A4-Inhibitoren: Antimykotika (z. B. Fluconazol, Isavuconazol, Clotrimazol, Miconazol), Makrolid-Antibiotika (z. B. Azithromycin), Calciumkanalblocker (z. B. Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil), Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Lansoprazol, Omeprazol, Elbasvir/Grazoprevir und Glecaprevir/Pibrentasvir, Letermovir, Nilotinib, Crizotinib und Imatinib sowie pflanzliche Heilmittel (der traditionellen chinesischen Medizin) mit Auszügen aus Schisandra sphenanthera: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut häufig, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung überwachen. Tacrolimus-Dosis bei Bedarf reduzieren. Die Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen. Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen; Prokinetika (Metoclopramid, Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid): Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis reduzieren. Die Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen. Starke CYP3A4-Induktoren: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Apalutamid, Enzalutamid, Mitotan oder Johanniskraut (Hypericum perforatum): vermeiden; wenn unvermeidbar Tacrolimus-Dosis basierend auf den Tacrolimus-Konzentrationen im Blut erhöhen. Talspiegel von Tacrolimus häufig überwachen und Dosierung nach Bedarf anpassen. Nach Absetzen des Induktors muss die Tacrolimus-Dosierung ggf. schrittweise angepasst werden (Wirkung des Induktors auf Tacrolimus kann 1-2 Wochen nach Absetzen anhalten). Transplantatfunktion engmaschig überwachen. Moderate CYP3A4-Induktoren (Metamizol, Phenobarbital, Isoniazid, Rifabutin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin), schwache CYP3A4-Induktoren (Flucloxacillin); Caspofungin; Kortikosteroid-Erhaltungsdosen: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen; Transplantatfunktion engmaschig überwachen. Cannabidiol (P-gp-Inhibitor): kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Tacrolimus durch Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins die Bioverfügbarkeit erhöhen; Vorsicht, engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen; Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf Tacrolimus-Dosis anpassen. Arzneimittel mit hoher Affinität zu Plasmaproteinen, z. B. NSARs, orale Antikoagulanzien, orale Antidiabetika; hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon; direkt wirkende antivirale Mittel (DAA): Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen. (mTOR)-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus): erhöhtes Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura). Hohe Kaliumzufuhr, kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton): vermeiden; Verstärkung einer Tacrolimus-bedingte Hyperkaliämie oder eine bereits bestehende Hyperkaliämie möglich. Vorsicht bei Kombination mit anderen Substanzen, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), da Trimethoprim wie Amilorid als kaliumsparendes Diuretikum wirkt. Engmaschige Überwachung des Serumkaliums empfohlen. Wirkung von Tacrolimus auf andere Arzneimittel: Tacrolimus ist ein CYP3A4-Hemmer und kann Metabolisierung von CYP3A4-Substraten beeinträchtigen. Tacrolimus kann Phenytoinspiegel erhöhen. Mögliche Erhöhung der Hormonexposition von Steroid-Kontrazeptiva, besondere Vorsicht bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen. Ansprechen von Impfungen beeinträchtigt und während der Behandlung durchgeführte Impfung kann weniger wirksam sein; Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermeiden. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Strenge Ind.-stellungGr 6. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Frauen sollten während der Einnahme von Prograf nicht stillen. Tacrolimus geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings kann nicht ausgeschlossen werden.

Viele der Nebenwirkungen sind reversibel und/oder dosisabhängig. Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Wie bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva, ist die Anfälligkeit für virale, bakterielle, mykotische und protozoale Infektionen häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren. Fälle von CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie wurden berichtet. Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildung (einschließlich Zysten und Polypen): Erhöhtes Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen und Hauttumoren berichtet. Schmerzen in den Extremitäten wurden in Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben. Blut- und Lymphsystem: Häufig: Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme Erythrozytenwerte. Gelegentlich Blutgerinnungsstörungen, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie, thrombotische Mikroangiopathie. Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie. Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie, febrile Neutropenie. Immunsystem: Unter Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Endokrine Erkrankungen: Selten: Hirsutismus. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie. Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Appetitverminderung, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, andere Elektrolytstörungen. Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie. Psychiatrische Erkrankungen: Sehr häufig: Schlaflosigkeit. Häufig: Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten. Gelegentlich: Psychotische Störung. Nervensystem: Sehr häufig: Tremor, Kopfschmerzen Häufig: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörung, Störung des Nervensystems. Gelegentlich: Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprech- und Sprachstörungen, Amnesie. Selten: Erhöhter Tonus. Sehr selten: Myasthenie. Nicht bekannt: posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES). Augen: Häufig: Verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenerkrankungen. Gelegentlich: Katarakt. Selten: Blindheit. Nicht bekannt: Neuropathie des Nervus opticus. Ohr und Labyrinth: Häufig: Tinnitus. Gelegentlich: Hörschwäche. Selten: Neurosensorische Taubheit. Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen. Herz: Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie. Gelegentlich: Kammerarrhythmie und Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Palpitationen. Selten: Perikarderguss. Sehr selten: Torsades de pointes. Gefäße: Sehr häufig: Hypertonie. Häufig: Blutungen, thromboembolische und ischämische Störungen, periphere Gefäßerkrankungen, hypotensive Gefäßerkrankungen. Gelegentlich: Infarkt, tiefe Venenthrombose, Schock. Atemwege, Brustraum und Mediastinum: Häufig: Dyspnoe, Erkrankungen des Lungenparenchyms, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut. Gelegentlich: Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma. Selten: Akutes Atemnotsyndrom. GIT: Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit Häufig: Gastrointestinaler Entzündungszustand, Magen-Darm-Geschwür und Perforatation, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl, Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich. Gelegentlich: Ileus paralyticus, akute und chronische Pankreatitis, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung. Selten: Subileus, Pankreaspseudozyste. Leber und Galle: Häufig: Cholestase und Ikterus, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholangitis. Selten: Thrombose der Leberarterie, mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung. Sehr selten: Leberversagen, Gallengangstenose. Haut und Unterhautzellgewebe: Häufig: Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen. Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität. Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom). Sehr selten: SJS. Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen: Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen. Gelegentlich: Gelenkerkrankungen. Selten: Beeinträchtigte Beweglichkeit. Nieren und Harnwege: Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung, anormale Leberfunktionstests. Häufig: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Oligurie, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, Veränderung des Harns, Symptome von Harnblase und Harnröhre. Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom. Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung. Geschlechtsorgane und Brustdrüse: Gelegentlich: Dysmenorrhö und Uterusblutungen. Allgemein und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: Asthenische Zustände, fieberhafte Erkrankungen, Ödem, Schmerzen und Beschwerden, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur Gelegentlich: Multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, Temperaturunverträglichkeit, Druckgefühl in der Brust, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl. Selten: Durst, Sturz, Beklemmung in der Brust, Ulkus. Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes. Untersuchungen: Häufig: Erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme. Gelegentlich: Erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz, Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut. Sehr selten: Anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm. Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Mögliche Symptome: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, Anstieg des Blutharnstickstoffs, erhöhte Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel. Spezifisches Antidot nicht verfügbar. Allgemein unterstützende Maßnahmen und symptomatische Behandlung angezeigt. Magenspülung und/oder Einnahme von absorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen, wenn sie kurz nach der Überdosierung erfolgen. In Einzelberichten konnte durch Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxischer Tacrolimusspiegel gesenkt werden. Tacrolimus ist nicht dialysierbar.