Modigraf™ 0,2 mg/-1 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 Btl. enth.: Tacrolimus 0,2 mg/1 mg

Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen und pädiatrischen Nieren-, Leber- oder Herztransplantatempfängern. Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich ggü. anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.

Im Regelfall p.o. Anwendung 2-mal täglich (mind. 1 Std. vor bzw. 2-3 Std. nach der Mahlzeit). Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung: Erwachsene: 0,20-0,30 mg/kg/Tag, Kinder und Jugendliche: 0,30 mg/kg/Tag; Prophylaxe der Lebertransplantatabstoßung: Erwachsene: 0,10-0,20 mg/kg/Tag; Kinder und Jugendliche: 0,30 mg/kg/Tag. Blutspiegelkontrolle nach Umstellung erforderlich. Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen. Weitere Informationen wie Angaben zu den Tacrolimus-Blutspiegeln siehe Fachinformation.

Weitere Angaben zur Dosierung siehe Fachinformation

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder einen der sonstigen Bestandteile sowie sonstige Makrolide.

Zu vermeiden: Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren, pflanzliche Präparate u.a. mit Johanniskraut, Ciclosporin, hohe Kaliumzufuhr oder kaliumsparende Diuretika. Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung mit P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Cannabidiol. Neurotoxische Effekte können bei Kombination mit neurotoxischen Arzneimitteln verstärkt werden. Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermeiden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, weil die Dosis möglicherweise reduziert werden muss. Gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten vermeiden. Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht bei Patienten mit bestehender Diagnose oder Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen. Begrenzte Erfahrungen bei nichtkaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis von PRA). Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz aufweisen, erforderlich sein. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Modigraf-Granulat bei vorübergehender Umstellung von Prograf oder Advagraf bei schwerkranken Patienten vor. Klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit von Modigraf und Advagraf. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung erhalten. Umstellung nur unter engmaschiger Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners. Bei Patienten mit Diarrhö besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentration im Blut aufgrund möglicher erheblicher Schwankungen. Selten Fälle einer als Kardiomyopathie bezeichneten Kammer- oder Septumhypertrophie, die meist reversibel war und bei Tacrolimustalspiegeln im Blut auftrat, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Risikofaktoren für solche Störungen: Bereits bestehendes Herzleiden, Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Stark gefährdete Patienten unter massiver Immunsuppression sind z. B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. nach 3 Monaten und nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden: Herabsetzung der Modigraf-Dosis oder Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum. Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Sonnenschutzmittel einschränken. Erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (Reaktivierung und Neuinfektion mit Hep B, C, E, die chronisch werden können). Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten. In der ersten Phase nach der Transplantation folgende Parameter routinemäßig überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Blutzuckerspiegel (Nüchternwerte), Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ggf. Dosisanpassung erwägen.

Arzneimittel mit Wirkung auf Tacrolimus: Grapefruit oder Grapefruitsaft: vermeiden; kann die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern. Ciclosporin: vermeiden; kann die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen, synergistische/additive nephrotoxische Effekte möglich. Arzneimittel, die bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben (Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol + Trimethoprim, NSARs, Ganciclovir, Aciclovir, Amphotericin B, Ibuprofen, Cidofovir, Foscarnet): vermeiden, wenn unvermeidbar Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen überwachen und die Tacrolimus-Dosis bei Bedarf anpassen; Verstärkung der nephrotoxischen oder neurotoxischen Effekte von Tacrolimus möglich. Starke CYP3A4-Inhibitoren: Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol), Makrolid-Antibiotika (z. B. Telithromycin, Troleandomycin, Clarithromycin, Josamycin), HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Telaprevir, Boceprevir und die Kombination aus Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir), Nefazodon, pharmakokinetischer Verstärker Cobicistat, Kinaseinhibitoren Idelalisib, Ceritinib; Erythromycin: vermeiden; wenn unvermeidbar Tacrolimus-Dosis an dem Tag, an dem die Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors begonnen wird, auslassen. Am darauffolgenden Tag reduzierte Tacrolimus-Dosis basierend auf den Konzentrationen von Tacrolimus im Blut. Talspiegel von Tacrolimus häufig überwachen und Dosierung und/oder Dosierungshäufigkeit nach Bedarf anpassen. Nach Absetzen des Inhibitors geeignete Dosierung und Dosierungshäufigkeit von Tacrolimus anhand der Konzentrationen im Blut bestimmen. Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen. Moderate oder schwache CYP3A4-Inhibitoren: Antimykotika (z. B. Fluconazol, Isavuconazol, Clotrimazol, Miconazol), Makrolid-Antibiotika (z. B. Azithromycin), Calciumkanalblocker (z. B. Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil), Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Lansoprazol, Omeprazol, Elbasvir/Grazoprevir und Glecaprevir/Pibrentasvir, Letermovir, Nilotinib, Crizotinib und Imatinib sowie pflanzliche Heilmittel (der traditionellen chinesischen Medizin) mit Auszügen aus Schisandra sphenanthera: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut häufig, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung überwachen. Tacrolimus-Dosis bei Bedarf reduzieren. Die Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen. Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen; Prokinetika (Metoclopramid, Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid): Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis reduzieren. Die Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen. Starke CYP3A4-Induktoren: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Apalutamid, Enzalutamid, Mitotan oder Johanniskraut (Hypericum perforatum): vermeiden; wenn unvermeidbar Tacrolimus-Dosis basierend auf den Tacrolimus-Konzentrationen im Blut erhöhen. Talspiegel von Tacrolimus häufig überwachen und Dosierung nach Bedarf anpassen. Nach Absetzen des Induktors muss die Tacrolimus-Dosierung ggf. schrittweise angepasst werden (Wirkung des Induktors auf Tacrolimus kann 1-2 Wochen nach Absetzen anhalten). Transplantatfunktion engmaschig überwachen. Moderate CYP3A4-Induktoren (Metamizol, Phenobarbital, Isoniazid, Rifabutin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin), schwache CYP3A4-Induktoren (Flucloxacillin); Caspofungin; Kortikosteroid-Erhaltungsdosen: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen; Transplantatfunktion engmaschig überwachen. Cannabidiol (P-gp-Inhibitor): kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Tacrolimus durch Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins die Bioverfügbarkeit erhöhen; Vorsicht, engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen; Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf Tacrolimus-Dosis anpassen. Arzneimittel mit hoher Affinität zu Plasmaproteinen, z. B. NSARs, orale Antikoagulanzien, orale Antidiabetika; hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon; direkt wirkende antivirale Mittel (DAA): Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen. (mTOR)-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus): erhöhtes Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura). Hohe Kaliumzufuhr, kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton): vermeiden; Verstärkung einer Tacrolimus-bedingten Hyperkaliämie oder eine bereits bestehende Hyperkaliämie möglich. Vorsicht bei Kombination mit anderen Substanzen, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), da Trimethoprim wie Amilorid als kaliumsparendes Diuretikum wirkt. Engmaschige Überwachung des Serumkaliums empfohlen. Wirkung von Tacrolimus auf andere Arzneimittel: Tacrolimus ist ein CYP3A4-Hemmer und kann Metabolisierung von CYP3A4-Substraten beeinträchtigen. Tacrolimus kann Phenytoinspiegel erhöhen. Mögliche Erhöhung der Hormonexposition von Steroid-Kontrazeptiva, besondere Vorsicht bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen. Ansprechen von Impfungen beeinträchtigt und während der Behandlung durchgeführte Impfung kann weniger wirksam sein; Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermeiden. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Strenge Ind.-stellungGr 6. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Frauen sollten während der Einnahme von Tacrolimus nicht stillen. Tacrolimus geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings kann nicht ausgeschlossen werden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren. Fälle von CMV-Infektionen, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Modigraf, berichtet. Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildung (einschließlich Zysten und Polypen): Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen und Hauttumoren unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet. Schmerzen in den Extremitäten wurden in Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, abnorme Erythrozytenwerte, Leukozytose. Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, thrombotische Mikroangiopathie. Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie. Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie, febrile Neutropenie. Erkrankungen des Immunsystems: Allergische und anaphylaktoide Reaktionen. Endokrine Erkrankungen: Selten: Hirsutismus. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Sehr häufig: Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie. Häufig: Metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie. Gelegentlich: Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie. Psychiatrische Erkrankungen: Sehr häufig: Schlaflosigkeit. Häufig: Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angsterscheinungen, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Alpträume. Gelegentlich: Psychotische Störung. Erkrankungen des Nervensystems: Sehr häufig: Kopfschmerzen, Tremor. Häufig: Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung. Gelegentlich: Enzephalopathie, Blutungen im ZNS und Apoplexie, Koma, Sprech- u. Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie. Selten: Erhöhter Tonus. Sehr selten: Myasthenie. Nicht bekannt: posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES). Augenerkrankungen: Häufig: Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie. Gelegentlich: Katarakt. Selten: Blindheit. Nicht bekannt: Neuropathie des Nervus opticus. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Häufig: Tinnitus. Gelegentlich: Hörschwäche. Selten: Neurosensorische Taubheit. Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen. Herzerkrankungen: Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie. Gelegentlich: Herzversagen, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, Palpitationen. Selten: Perikarderguss. Sehr selten: Torsades de pointes. Gefäßerkrankungen: Sehr häufig: Hypertonie. Häufig: Thromboembolische und ischämische Störungen, hypotensive Gefäßerkrankungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen. Gelegentlich: tiefe Venenthrombose, Schock, Infarkt. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: Häufig: Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut. Gelegentlich: Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma. Selten: Akutes Atemnotsyndrom. Erkrankungen des GIT: Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit. Häufig: Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl. Gelegentlich: Akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralytisch, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung. Selten: Pankreaspseudozyste, Subileus. Leber- u. Gallenerkrankungen: Häufig: Erkrankungen des Gallengangs, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholestase und Ikterus. Selten: Mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankungen, Thrombose der Leberarterie. Sehr selten: Leberversagen. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Häufig: Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen. Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität. Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom). Sehr selten: SJS. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen. Gelegentlich: Gelenkerkrankungen. Selten: beeinträchtigte Beweglichkeit. Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung. Häufig: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie, Tubulusnekrose, Veränderungen des Harns, Oligurie, Symptome von Harnblase und Harnröhre. Gelegentlich: Hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie. Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gelegentlich: Dysmenorrhö und Uterusblutungen. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: Fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödem, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur. Gelegentlich: Grippeartige Erkrankung, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit. Selten: Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst. Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes. Untersuchungen: Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests. Häufig: erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme. Gelegentlich: Erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz, Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut. Sehr selten: Anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm. Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats. Weitere Informationen siehe Fachinformation.

Mögliche Symptome: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, Anstieg des BUN, erhöhte Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel. Spezifisches Antidot nicht verfügbar. Allgemein unterstützende Maßnahmen und symptomatische Behandlung angezeigt. In Einzelberichten konnte durch Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxischer Tacrolimusspiegel gesenkt werden. Tacrolimus ist nicht dialysierbar.